La myopathie à agrégats tubulaire (MTA) est une maladie rare caractérisée par la présence, dans la biopsie musculaire, d’« agrégats tubulaires ». Nous avons retrouvé 15 cas de MTA parmi 13987 biopsies musculaires réalisées dans les 35 dernières années dans notre service. Parmi ces cas, se trouvait une famille de trois patients qui ne pouvaient être inclus dans aucun groupe clinique connu de myopathie à agrégats tubulaires, car ils étaient asymptomatiques avec une hyperCKémie isolée et un test de contracture positif.Nos travaux ont mis en évidence des mutations hétérozygotes du gène STIM1. Ces mutations localisées dans la partie du gène qui code le domaine intraluminal EF-hand, entrainent une activation constitutive de STIM1 avec exacerbation du mécanisme SOCE et en conséquence l’augmentation de l’influx de Ca2+, démontré dans des myoblastes transfectés. Nous avons également mis en évidence la mutation p.Arg304Trp du gène STIM1, comme cause du syndrome de Stormorken. Cela augmente le spectre phénotypique des mutations de ce gène.Nos résultats de l’analyse protéomique montrent que la protéostase dans la MTA est dérégulée, car le profil du protéome est différent chez les patients et dans les agrégats tubulaires microdisséqués par laser, en comparaison a des contrôles. Les protéines enrichies s’avèrent appartenir à des voies biologiques impliquées dans l’homéostase ionique, les systèmes de membranes de la triade et de l’exosome et dans le métabolisme mitochondrial.Nos travaux ouvrent des perspectives pour mieux comprendre la physiopathologie de la myopathie à agrégats tubulaires et ainsi pouvoir proposer des solutions thérapeutiques efficaces. / Myopathy with tubular aggregates (MTA) is a rare disease characterized by the presence of tubular aggregates in muscle biopsy. We found 15 cases of MAT in our registry including 13987 muscle biopsies performed over 35 years. Among them, there was a family of three patients that did not fit any of the previously described clinical groups of MTA, since they were asymptomatic with isolated hyperCKemia and positive contracture test. Our works revealed heterozygous mutations in the gene STIM1. These mutations localized in the gene portion that codes for the intraluminal EF-hand domain, leads to a constitutive activation of STIM1 with SOCE mecanism enhancement and consequent increase of the Ca2+ entry which was demonstrated using transfected myoblasts. We also revealed the mutation p.Arg304Trp in the coding sequencing of the CC1 domain of STIM1, as the cause of Stormorken syndrome. This fact increases the phenotypical spectra of the mutations for this gene.The results of our proteomic analysis show that the proteostasis in MTA is disturbed, because the proteome profile is different in total muscle of the patients and in their tubular aggregates when compared to controls. The enriched proteins belong to the biological pathways linked to ionic homeostasis, membrane systems of the triads and the exosome, and to the mitochondrial metabolism.Our works bring perspectives for the continuation of our studies, in order to better understand the physiopathology of the myopathy with tubular aggregates and propose efficacious therapeutic solutions.

La myopathie à agrégats tubulaires (TAM) est une maladie génétique qui se caractérise par la présence d’agrégats tubulaires dans les biopsies musculaires de patients. Notre équipe a identifié pour la première fois des mutations dans STIM1 comme étant à l’origine de cette maladie. STIM1 (stromal interaction molecule 1) est le senseur calcique du réticulum sarco/endoplasmique (RE/RS). En effet, en cas de diminution du calcium (Ca2+) dans le RE/RS, STIM1 se déplie, oligomérise et migre à proximité de la membrane plasmique (MP) pour activer le canal calcique ORAI1 et permettre le remplissage des stocks. Ce mécanisme est le «store-operated Ca2+ entry» (SOCE). D’autres équipes ont rapporté une mutation dans STIM1 (p.R304W) conduisant à une TAM associée à d’autres symptômes, ou encore syndrome de Stormorken. Ainsi, ce travail a eu pour but d’étudier et de comparer l’impact des mutations TAM et Stormorken à différents niveaux du SOCE. Nous avons ainsi montré que les mutations TAM et Stormorken conduisent à une augmentation de l’expression de STIM1, à la formation de clusters constitutifs de STIM1 à proximité de la MP, ainsi qu’au recrutement du canal ORAI1 et à l’activation de la voie du NFAT, dépendante du Ca2+. / Tubular aggregate myopathy (TAM) is a genetic disorder characterized by tubular aggregates in muscle biopsies of patients. Our team identified for the first time mutations in STIM1 as causative of this disease. STIM1 (stromal interaction molecule 1) is the main calcium (Ca2+) sensor of the endo/sarcoplasmic reticulum (ER/SR). Following Ca2+ depletion of the ER/SR, STIM1 unfolds, oligomerizes and migrates close to the plasma membrane (PM) to activate the Ca2+ channel ORAI1, leading to Ca2+ entry. This mechanism is the «store-operated Ca2+ entry» (SOCE). Several teams report a mutation in STIM1 (p.R304W) leading to TAM associated with other symptoms, described as Stormorken syndrome. Therefore, this work aims to assess and compare the impact of TAM and Stormorken mutations at different stages of the SOCE pathway. We show that TAM and Stormorken mutations lead to an increase expression of the protein, a constitutive STIM1 clustering near the PM, to ORAI1 constitutive recruitment and to the activation of a Ca2+ -dependent pathway: the NFAT pathway.