La pathologie numérique s’est développée ces dernières années grâce à l’avancée récente des algorithmes d’analyse d’images et de la puissance de calcul. Notamment, elle se base de plus en plus sur les images histologiques. Ce format de données a la particularité de révéler les objets biologiques recherchés par les experts en utilisant des marqueurs spécifiques tout en conservant la plus intacte possible l’architecture du tissu. De nombreuses méthodes d’aide au diagnostic à partir de ces images se sont récemment développées afin de guider les pathologistes avec des mesures quantitatives dans l’établissement d’un diagnostic. Les travaux présentés dans cette thèse visent à adresser les défis liés à l’analyse d’images histologiques, et à développer un modèle d’aide au diagnostic se basant principalement sur les relations spatiales, une information que les méthodes existantes n’exploitent que rarement. Une technique d’analyse de la texture à plusieurs échelles est tout d’abord proposée afin de détecter la présence de tissu malades dans les images. Un descripteur d’objets, baptisé Force Histogram Decomposition (FHD), est ensuite introduit dans le but d’extraire les formes et l’organisation spatiale des régions définissant un objet. Finalement, les images histologiques sont décrites par les FHD mesurées à partir de leurs différents types de tissus et des objets biologiques marqués qu’ils contiennent. Les expérimentations intermédiaires ont montré que les FHD parviennent à correctement reconnaitre des objets sur fonds uniformes y compris dans les cas où les relations spatiales ne contiennent à priori pas d’informations pertinentes. De même, la méthode d’analyse de la texture s’avère satisfaisante dans deux types d’applications médicales différents, les images histologiques et celles de fond d’œil, et ses performances sont mises en évidence au travers d’une comparaison avec les méthodes similaires classiquement utilisées pour l’aide au diagnostic. Enfin, la méthode dans son ensemble a été appliquée à l’aide au diagnostic pour établir la sévérité d’un cancer via deux ensembles d’images histologiques, un de foies métastasés de souris dans le contexte du projet ANR SPIRIT, et l’autre de seins humains dans le cadre du challenge CPR 2014 : Nuclear Atypia. L’analyse des relations spatiales et des formes à deux échelles parvient à correctement reconnaitre les grades du cancer métastasé dans 87, 0 % des cas et fourni des indications quant au degré d’atypie nucléaire. Ce qui prouve de fait l’efficacité de la méthode et l’intérêt d’encoder l’organisation spatiale dans ce type d’images particulier. / During the last decade, digital pathology has been improved thanks to the advance of image analysis algorithms and calculus power. Particularly, it is more and more based on histology images. This modality of images presents the advantage of showing only the biological objects targeted by the pathologists using specific stains while preserving as unharmed as possible the tissue structure. Numerous computer-aided diagnosis methods using these images have been developed this past few years in order to assist the medical experts with quantitative measurements. The studies presented in this thesis aim at adressing the challenges related to histology image analysis, as well as at developing an assisted diagnosis model mainly based on spatial relations, an information that currently used methods rarely use. A multiscale texture analysis is first proposed and applied to detect the presence of diseased tissue. A descriptor named Force Histogram Decomposition (FHD) is then introduced in order to extract the shapes and spatial organisation of regions within an object. Finally, histology images are described by the FHD measured on their different types of tissue and also on the stained biological objects inside every types of tissue. Preliminary studies showed that the FHD are able to accurately recognise objects on uniform backgrounds, including when spatial relations are supposed to hold no relevant information. Besides, the texture analysis method proved to be satisfactory in two different medical applications, namely histology images and fundus photographies. The performance of these methods are highlighted by a comparison with the usual approaches in their respectives fields. Finally, the complete method has been applied to assess the severity of cancers on two sets of histology images. The first one is given as part of the ANR project SPIRIT and presents metastatic mice livers. The other one comes from the challenge ICPR 2014 : Nuclear Atypia and contains human breast tissues. The analysis of spatial relations and shapes at two different scales achieves a correct recognition of metastatic cancer grades of 87.0 % and gives insight about the nuclear atypia grade. This proves the efficiency of the method as well as the relevance of measuring the spatial organisation in this particular type of images.

Au cours de la dernière décennie, la pathologie numérique a été améliorée grâce aux avancées des algorithmes d'analyse d'images et de la puissance de calcul. Néanmoins, le diagnostic par un expert à partir d'images histopathologiques reste le gold standard pour un nombre considérable de maladies notamment le cancer. Ce type d'images préserve la structure des tissus aussi proches que possible de leur état vivant. Ainsi, cela permet de quantifier les objets biologiques et de décrire leur organisation spatiale afin de fournir une description plus précise des tissus malades. L'analyse automatique des images histopathologiques peut avoir trois objectifs: le diagnostic assisté par ordinateur, l'évaluation de la sévérité des maladies et enfin l'étude et l'interprétation des mécanismes sous-jacents des maladies et leurs impacts sur les objets biologiques. L'objectif principal de cette thèse est en premier lieu de comprendre et relever les défis associés à l'analyse automatisée des images histologiques. Ensuite, ces travaux visent à décrire les populations d'objets biologiques présents dans les images et leurs relations et interactions à l'aide des statistiques spatiales et également à évaluer la significativité de leurs différences en fonction de la maladie par des tests statistiques. Après une étape de séparation des populations d'objets biologiques basée sur la couleur des marqueurs, une extraction automatique de leurs emplacements est effectuée en fonction de leur type, qui peut être ponctuel ou surfacique. Les statistiques spatiales, basées sur la distance pour les données ponctuelles, sont étudiées et une fonction originale afin de mesurer les interactions entre deux types de données est proposée. Puisqu'il a été montré dans la littérature que la texture d'un tissu est altérée par la présence d'une maladie, les méthodes fondées sur les motifs binaires locaux sont discutées et une approche basée sur une modification de la résolution de l'image afin d'améliorer leur description est introduite. Enfin, les statistiques descriptives et déductives sont appliquées afin d'interpréter les caractéristiques extraites et d'étudier leur pouvoir discriminant dans le cadre de l'étude des modèles animaux de cancer colorectal. Ce travail préconise la mesure des associations entre différents types d'objets biologiques pour mieux comprendre et comparer les mécanismes sous-jacents des maladies et leurs impacts sur la structure des tissus. En outre, nos expériences confirment que l'information de texture joue un rôle important dans la différenciation des deux modèles d'implantation d'une même maladie. / During the last decade, digital pathology has been improved thanks to the advance of image analysis algorithms and calculus power. However, the diagnosis from histopathology images by an expert remains the gold standard in a considerable number of diseases especially cancer. This type of images preserves the tissue structures as close as possible to their living state. Thus, it allows to quantify the biological objects and to describe their spatial organization in order to provide a more specific characterization of diseased tissues. The automated analysis of histopathological images can have three objectives: computer-aided diagnosis, disease grading, and the study and interpretation of the underlying disease mechanisms and their impact on biological objects. The main goal of this dissertation is first to understand and address the challenges associated with the automated analysis of histology images. Then it aims at describing the populations of biological objects present in histology images and their relationships using spatial statistics and also at assessing the significance of their differences according to the disease through statistical tests. After a color-based separation of the biological object populations, an automated extraction of their locations is performed according to their types, which can be point or areal data. Distance-based spatial statistics for point data are reviewed and an original function to measure the interactions between point and areal data is proposed. Since it has been shown that the tissue texture is altered by the presence of a disease, local binary patterns methods are discussed and an approach based on a modification of the image resolution to enhance their description is introduced. Finally, descriptive and inferential statistics are applied in order to interpret the extracted features and to study their discriminative power in the application context of animal models of colorectal cancer. This work advocates the measure of associations between different types of biological objects to better understand and compare the underlying mechanisms of diseases and their impact on the tissue structure. Besides, our experiments confirm that the texture information plays an important part in the differentiation of two implemented models of the same disease.

Introduction : Établir un diagnostic médical fiable requiert l’identification de la maladie d’un patient sur la base de l’observation de ses signes et symptômes. Par ailleurs, les ontologies constituent un formalisme adéquat et performant de représentation des connaissances biomédicales. Cependant, les ontologies classiques ne permettent pas de représenter les connaissances liées au processus du diagnostic médical : connaissances probabilistes et connaissances imprécises et vagues. Matériel et méthodes : Nous proposons des méthodes générales de représentation des connaissances afin de construire des ontologies adaptées au diagnostic médical. Ces méthodes permettent de représenter : (a) Les connaissances imprécises et vagues par la discrétisation des concepts (définition de plusieurs catégories distinctes à l’aide de valeurs seuils ou en représentant les différentes modalités possibles). (b) Les connaissances probabilistes (les sensibilités et les spécificités des signes pour les maladies, et les prévalences des maladies pour une population donnée) par la réification des relations ayant des arités supérieures à 2. (c) Les signes absents par des relations et (d) les connaissances liées au processus du diagnostic médical par des règles SWRL. Un moteur d’inférences abductif et probabiliste a été conçu et développé. Ces méthodes ont été testées à l’aide de dossiers patients réels. Résultats : Ces méthodes ont été appliquées à trois domaines (les maladies plasmocytaires, les urgences odontologiques et les lésions traumatiques du genou) pour lesquels des modèles ontologiques ont été élaborés. L’évaluation a permis de mesurer un taux moyen de 89,34% de résultats corrects. Discussion-Conclusion : Ces méthodes permettent d’avoir un modèle unique utilisable dans le cadre des raisonnements abductif et probabiliste, contrairement aux modèles proposés par : (a) Fenz qui n’intègre que le mode de raisonnement probabiliste et (b) García-crespo qui exprime les probabilités hors du modèle ontologique. L’utilisation d’un tel système nécessitera au préalable son intégration dans le système d’information hospitalier pour exploiter automatiquement les informations du dossier patient électronique. Cette intégration pourrait être facilitée par l’utilisation de l’ontologie du système. / Introduction: Making a reliable medical diagnosis requires the identification of the patient’s disease based on the observation of signs. Moreover, ontologies provide an adequate and efficient formalism for medical knowledge representation. However, classical ontologies do not allow representing knowledge associated with medical reasoning such as probabilistic, imprecise, or vague knowledge. Material and methods: In the current work, general knowledge representation methods are proposed. They aim at building ontologies fitting to medical diagnosis. They allow to represent: (a) imprecise or vague knowledge by discretizing concepts (definition of several distinct categories thanks to threshold values or by representing the various possible modalities), (b) probabilistic knowledge (sensitivity, specificity and prevalence) by reification of relations of arity greater than 2, (c) absent signs by relations and (d) medical reasoning and reasoning on the absent signs by SWRL rules. An abductive reasoning engine and a probabilistic reasoning engine were designed and implemented. The methods were evaluated by use of real patient records. Results: These methods were applied to three domains (the plasma cell diseases, the dental emergencies and traumatic knee injuries) for which the ontological models were developed. The average rate of correct diagnosis was 89.34 %. Discussion-Conclusion: In contrast with other methods proposed by Fenz and García-crespo, the proposed methods allow to have a unique model which can be used both for abductive and probabilistic reasoning. The use of such a system will require beforehand its integration in the hospital information system for the automatic exploitation of the electronic patient record. This integration might be made easier by the use of the ontology on which the system is based.

Au cours de la dernière décennie, la pathologie numérique a été améliorée grâce aux avancées des algorithmes d'analyse d'images et de la puissance de calcul. Néanmoins, le diagnostic par un expert à partir d'images histopathologiques reste le gold standard pour un nombre considérable de maladies notamment le cancer. Ce type d'images préserve la structure des tissus aussi proches que possible de leur état vivant. Ainsi, cela permet de quantifier les objets biologiques et de décrire leur organisation spatiale afin de fournir une description plus précise des tissus malades. L'analyse automatique des images histopathologiques peut avoir trois objectifs: le diagnostic assisté par ordinateur, l'évaluation de la sévérité des maladies et enfin l'étude et l'interprétation des mécanismes sous-jacents des maladies et leurs impacts sur les objets biologiques. L'objectif principal de cette thèse est en premier lieu de comprendre et relever les défis associés à l'analyse automatisée des images histologiques. Ensuite, ces travaux visent à décrire les populations d'objets biologiques présents dans les images et leurs relations et interactions à l'aide des statistiques spatiales et également à évaluer la significativité de leurs différences en fonction de la maladie par des tests statistiques. Après une étape de séparation des populations d'objets biologiques basée sur la couleur des marqueurs, une extraction automatique de leurs emplacements est effectuée en fonction de leur type, qui peut être ponctuel ou surfacique. Les statistiques spatiales, basées sur la distance pour les données ponctuelles, sont étudiées et une fonction originale afin de mesurer les interactions entre deux types de données est proposée. Puisqu'il a été montré dans la littérature que la texture d'un tissu est altérée par la présence d'une maladie, les méthodes fondées sur les motifs binaires locaux sont discutées et une approche basée sur une modification de la résolution de l'image afin d'améliorer leur description est introduite. Enfin, les statistiques descriptives et déductives sont appliquées afin d'interpréter les caractéristiques extraites et d'étudier leur pouvoir discriminant dans le cadre de l'étude des modèles animaux de cancer colorectal. Ce travail préconise la mesure des associations entre différents types d'objets biologiques pour mieux comprendre et comparer les mécanismes sous-jacents des maladies et leurs impacts sur la structure des tissus. En outre, nos expériences confirment que l'information de texture joue un rôle important dans la différenciation des deux modèles d'implantation d'une même maladie. / During the last decade, digital pathology has been improved thanks to the advance of image analysis algorithms and calculus power. However, the diagnosis from histopathology images by an expert remains the gold standard in a considerable number of diseases especially cancer. This type of images preserves the tissue structures as close as possible to their living state. Thus, it allows to quantify the biological objects and to describe their spatial organization in order to provide a more specific characterization of diseased tissues. The automated analysis of histopathological images can have three objectives: computer-aided diagnosis, disease grading, and the study and interpretation of the underlying disease mechanisms and their impact on biological objects. The main goal of this dissertation is first to understand and address the challenges associated with the automated analysis of histology images. Then it aims at describing the populations of biological objects present in histology images and their relationships using spatial statistics and also at assessing the significance of their differences according to the disease through statistical tests. After a color-based separation of the biological object populations, an automated extraction of their locations is performed according to their types, which can be point or areal data. Distance-based spatial statistics for point data are reviewed and an original function to measure the interactions between point and areal data is proposed. Since it has been shown that the tissue texture is altered by the presence of a disease, local binary patterns methods are discussed and an approach based on a modification of the image resolution to enhance their description is introduced. Finally, descriptive and inferential statistics are applied in order to interpret the extracted features and to study their discriminative power in the application context of animal models of colorectal cancer. This work advocates the measure of associations between different types of biological objects to better understand and compare the underlying mechanisms of diseases and their impact on the tissue structure. Besides, our experiments confirm that the texture information plays an important part in the differentiation of two implemented models of the same disease.

Cette thèse porte sur la classification automatique d'images, appliquée aux images acquises par alvéoscopie, une nouvelle technique d'imagerie du poumon profond. L'objectif est la conception et le développement d'un système d'aide au diagnostic permettant d'aider le praticien à analyser ces images jamais vues auparavant. Nous avons élaboré, au travers de deux contributions, des méthodes performantes, génériques et robustes permettant de classer de façon satisfaisante les images de patients sains et pathologiques. Nous avons proposé un premier système complet de classification basé à la fois sur une caractérisation locale et riche du contenu des images, une approche de classification par méthodes d'ensemble d'arbres aléatoires et un mécanisme de pilotage du rejet de décision, fournissant à l'expert médical un moyen de renforcer la fiabilité du système. Face à la complexité des images alvéoscopiques et la difficulté de caractériser les cas pathologiques, contrairement aux cas sains, nous nous sommes orientés vers la classification one-class qui permet d'apprendre à partir des seules données des cas sains. Nous avons alors proposé une approche one-class tirant partie des mécanismes de combinaison et d'injection d'aléatoire des méthodes d'ensemble d'arbres de décision pour répondre aux difficultés rencontrées dans les approches standards, notamment la malédiction de la dimension. Les résultats obtenus montrent que notre méthode est performante, robuste à la dimension, compétitive et même meilleure comparée aux méthodes de l'état de l'art sur une grande variété de bases publiques. Elle s'est notamment avérée pertinente pour notre problématique médicale.

Dans cette thèse, nous proposons une méthode pour construire un outil d'aide à la décision pour le diagnostic de maladie rare. Nous cherchons à minimiser le nombre de tests médicaux nécessaires pour atteindre un état où l'incertitude concernant la maladie du patient est inférieure à un seuil prédéterminé. Ce faisant, nous tenons compte de la nécessité dans de nombreuses applications médicales, d'éviter autant que possible, tout diagnostic erroné. Pour résoudre cette tâche d'optimisation, nous étudions plusieurs algorithmes d'apprentissage par renforcement et les rendons opérationnels pour notre problème de très grande dimension. Pour cela nous décomposons le problème initial sous la forme de plusieurs sous-problèmes et montrons qu'il est possible de tirer partie des intersections entre ces sous-tâches pour accélérer l'apprentissage. Les stratégies apprises se révèlent bien plus performantes que des stratégies gloutonnes classiques. Nous présentons également une façon de combiner les connaissances d'experts, exprimées sous forme de probabilités conditionnelles, avec des données cliniques. Il s'agit d'un aspect crucial car la rareté des données pour les maladies rares empêche toute approche basée uniquement sur des données cliniques. Nous montrons, tant théoriquement qu'empiriquement, que l'estimateur que nous proposons est toujours plus performant que le meilleur des deux modèles (expert ou données) à une constante près. Enfin nous montrons qu'il est possible d'intégrer efficacement des raisonnements tenant compte du niveau de granularité des symptômes renseignés tout en restant dans le cadre probabiliste développé tout au long de ce travail. / In this thesis, we propose a method to build a decision support tool for the diagnosis of rare diseases. We aim to minimize the number of medical tests necessary to achieve a state where the uncertainty regarding the patient's disease is less than a predetermined threshold. In doing so, we take into account the need in many medical applications, to avoid as much as possible, any misdiagnosis. To solve this optimization task, we investigate several reinforcement learning algorithm and make them operable in our high-dimensional. To do this, we break down the initial problem into several sub-problems and show that it is possible to take advantage of the intersections between these sub-tasks to accelerate the learning phase. The strategies learned are much more effective than classic greedy strategies. We also present a way to combine expert knowledge, expressed as conditional probabilities, with clinical data. This is crucial because the scarcity of data in the field of rare diseases prevents any approach based solely on clinical data. We show, both empirically and theoretically, that our proposed estimator is always more efficient than the best of the two models (expert or data) within a constant. Finally, we show that it is possible to effectively integrate reasoning taking into account the level of granularity of the symptoms reported while remaining within the probabilistic framework developed throughout this work.

Au cours de la dernière décennie, la pathologie numérique a été améliorée grâce aux avancées des algorithmes d'analyse d'images et de la puissance de calcul. Néanmoins, le diagnostic par un expert à partir d'images histopathologiques reste le gold standard pour un nombre considérable de maladies notamment le cancer. Ce type d'images préserve la structure des tissus aussi proches que possible de leur état vivant. Ainsi, cela permet de quantifier les objets biologiques et de décrire leur organisation spatiale afin de fournir une description plus précise des tissus malades. L'analyse automatique des images histopathologiques peut avoir trois objectifs: le diagnostic assisté par ordinateur, l'évaluation de la sévérité des maladies et enfin l'étude et l'interprétation des mécanismes sous-jacents des maladies et leurs impacts sur les objets biologiques. L'objectif principal de cette thèse est en premier lieu de comprendre et relever les défis associés à l'analyse automatisée des images histologiques. Ensuite, ces travaux visent à décrire les populations d'objets biologiques présents dans les images et leurs relations et interactions à l'aide des statistiques spatiales et également à évaluer la significativité de leurs différences en fonction de la maladie par des tests statistiques. Après une étape de séparation des populations d'objets biologiques basée sur la couleur des marqueurs, une extraction automatique de leurs emplacements est effectuée en fonction de leur type, qui peut être ponctuel ou surfacique. Les statistiques spatiales, basées sur la distance pour les données ponctuelles, sont étudiées et une fonction originale afin de mesurer les interactions entre deux types de données est proposée. Puisqu'il a été montré dans la littérature que la texture d'un tissu est altérée par la présence d'une maladie, les méthodes fondées sur les motifs binaires locaux sont discutées et une approche basée sur une modification de la résolution de l'image afin d'améliorer leur description est introduite. Enfin, les statistiques descriptives et déductives sont appliquées afin d'interpréter les caractéristiques extraites et d'étudier leur pouvoir discriminant dans le cadre de l'étude des modèles animaux de cancer colorectal. Ce travail préconise la mesure des associations entre différents types d'objets biologiques pour mieux comprendre et comparer les mécanismes sous-jacents des maladies et leurs impacts sur la structure des tissus. En outre, nos expériences confirment que l'information de texture joue un rôle important dans la différenciation des deux modèles d'implantation d'une même maladie. / During the last decade, digital pathology has been improved thanks to the advance of image analysis algorithms and calculus power. However, the diagnosis from histopathology images by an expert remains the gold standard in a considerable number of diseases especially cancer. This type of images preserves the tissue structures as close as possible to their living state. Thus, it allows to quantify the biological objects and to describe their spatial organization in order to provide a more specific characterization of diseased tissues. The automated analysis of histopathological images can have three objectives: computer-aided diagnosis, disease grading, and the study and interpretation of the underlying disease mechanisms and their impact on biological objects. The main goal of this dissertation is first to understand and address the challenges associated with the automated analysis of histology images. Then it aims at describing the populations of biological objects present in histology images and their relationships using spatial statistics and also at assessing the significance of their differences according to the disease through statistical tests. After a color-based separation of the biological object populations, an automated extraction of their locations is performed according to their types, which can be point or areal data. Distance-based spatial statistics for point data are reviewed and an original function to measure the interactions between point and areal data is proposed. Since it has been shown that the tissue texture is altered by the presence of a disease, local binary patterns methods are discussed and an approach based on a modification of the image resolution to enhance their description is introduced. Finally, descriptive and inferential statistics are applied in order to interpret the extracted features and to study their discriminative power in the application context of animal models of colorectal cancer. This work advocates the measure of associations between different types of biological objects to better understand and compare the underlying mechanisms of diseases and their impact on the tissue structure. Besides, our experiments confirm that the texture information plays an important part in the differentiation of two implemented models of the same disease.