L'objectif de cette thèse concerne la possibilité d'améliorer le diagnostic et la thérapie des gliomes par le ciblage des intégrines à l’aide du RGD et par le développement d'agents multimodaux de type alcoxyamine. L’étude de l’internalisation du RGD révèle une régulation par la densité cellulaire, paramètre histologique dans la catégorisation des gliomes. Dans notre modèle, la densité cellulaire impacte la contribution de l’endocytose clathrine-dépendante et le métabolisme mais n’influence pas le rôle du cytosquelette. La régulation de l’internalisation des peptides RGD par la densité cellulaire reste à mieux comprendre afin de perfectionner les agents utilisant ce ciblage pour l’imagerie et le diagnostic des gliomes. Dans le même temps, les propriétés multimodales des alcoxyamines ont été évaluées àdes fins théranostiques. Ces molécules s’homolysent spontanément pour libérer un nitroxyde et un radical alkylant cytotoxique pouvant en plus induire une réactivation immunitaire antitumorale. Le nitroxyde est un agent de contraste pour l’IRM rehaussée par effet Overhauser. Le fort rehaussement du signal observé à proximité du nitroxyde assure un suivi en temps réel de l’apparition de l’agent alkylant. L’adaptation des alcoxyamines pour une homolyse conditionnelle dans le gliome permettrait une action thérapeutique avec un contrôle spatial et un suivi temporel du composé cytotoxique. L’acheminement de molécules d’intérêt vers la cible est rendu difficile par la présence de barrières physiologiques. Dans ce travail, la progression de nanoparticules par la voie intratrachéale peut se substituer à celle intraveineuse avec une augmentation du temps de rétention dans le gliome. / The aim of this thesis is to improve the diagnostic and the therapy of glioma through both the integrin targeting by RGD and the development of Alkoxyamine as multimodal agent. The RGD internalization is regulated by the cellular density, a histologic parameterfor the glioma classification. In our model, the cellular density increases the contribution of both the clathrin-mediated endocytosis and the metabolism but not the one of the cytoskeletal. A better knowledge about the RGD internalization regulation by the cell density could help the MRI probe development for glioma diagnosis. Properties of alkoxyamine as multimodal agent were evaluated to perform theranostic. The spontaneous alkoxyamine homolysis give a nitroxide radical and a cytotoxic alkylating agent that could induce immune reactivation against the tumor. This nitroxide is an Overhauser enhanced MRI contrast agent. The strong signal enhancement in the nitroxide vicinity gives information in real-time about the release of the alkyl radical. Alkoxyamine adaptation for a conditional homolysis through specific glioma proteolysis activity could induce a localized alkyl therapeutic effect with a real-time monitoring. Physiological barriers limit the drug accumulation in the targeted sites. In this study, the intratracheal instillation of nanoparticles can substitute the intravenous administrationincreasing their intratumoral retention time.

La préparation d'hétérocycles azotés et/ou oxygénés constitue un domaine majeur de la chimie de synthèse. Les alcoxyamines insaturées sont d'intéressants précurseurs pour accéder à ces hétérocycles car elles contiennent à la fois un atome d'azote et un atome d'oxygène au sein de leur structure. La mise en réaction d'alcoxyamines O-insaturées en condition d'activation de liaison C-H en présence de rhodium(III), non étudiée à ce jour, nous a permis de mettre en évidence une réaction d'oxyamination menant à des hétérocycles oxygénés. Nous décrivons dans ce manuscrit le développement de cette réaction d'oxyamination intramoléculaire d'alcoxyamines O-insaturées N-tosylées, catalysée par des complexes de rhodium(III), permettant d'accéder à des tétrahydrofuranes et tétrahydropyranes aminométhylés, motifs présents au sein de composés d'intérêt biologique. Par ailleurs, nous avons développé une nouvelle méthode d'agrandissement de cycle de pyrrolidines 2-iodométhylées N-tosylées, en présence de sels d'argent, permettant d'accéder à des pipéridines fonctionnalisées en position C3 avec de bonnes sélectivités. / The preparation of nitrogen and/or oxygen containing heterocycles is a very important field of synthetic chemistry. Unsaturated alkoxyamines are interesting precursors for the synthesis of those heterocycles as they contain both nitrogen and oxygen atoms in their structure. The reaction of unsaturated alkoxyamines under C-H activation conditions in the presence of rhodium(III), which has not been studied yet, allowed us to discover an oxyamination reaction leading to oxygenated heterocycles. We describe in this manuscript the development of this rhodium(III)-catalyzed O-unsaturated N-tosylated alkoxyamine intramolecular oxyamination reaction allowing access to aminomethylated tetrahydrofuranes and tetrahydropyranes, which are found in biologically interesting compounds. Otherwise, we have developed a new silver mediated 2-iodomethylated N-tosylated pyrrolidine ring expansion reaction leading to C3-functionalized piperidines with good selectivities.

Les travaux décrits dans cette thèse portent sur la synthèse ainsi que l’étude physico-chimique et photo-chimique de plusieurs séries de nitroxydes et d’alcoxyamines photosensibles fonctionnalisées par des chromophores de type benzophénone, fluorènone, anthraquinone, phényle, naphtyle et anthracényle. En particulier, nous avons focalisé notre effort sur l’introduction de ces chromophores sur un nitroxyde dérivé d’un noyau isoindoline connu pour sa stabilité photo-chimique. L’étude de la photo-dissociation des alcoxyamines préparées a ensuite été conduite par résonance paramagnétique électronique. Les résultats obtenus mettent en évidence deux nouvelles classes d’alcoxyamines photosensibles qui présentent une efficacité remarquable de photo-dissociation homolytique pour donner les radicaux nitroxyle et alkyle correspondant sous UV et irradiation de lumière visible. En effet, les alcoxyamines de type naphtyle et anthraquinone ont donné des rendements de dissociation homolytique quantitatifs sous irradiation UV et visible, et ce, quel que soit le fragment alkyle libéré (i.e. styryle, méthacrylyle, acrylyle). De plus, nous avons également montré que les nitroxydes portant les chromophores naphtyle et anthraquinone présentent une stabilité photochimique élevée. Ainsi, l’analyse de ces résultats suggère que les alcoxyamines dérivées de ces deux nitroxydes présentent toutes les caractéristiques requises pour être des candidats performants en photopolymérisation radicalaire contrôlée en présence de nitroxydes. / The work reported herein details the synthesis, as well as the photophysical and photochemical analysis, of novel unsubstituted benzophenone-, methoxy substituted benzophenone-, pyrrolidine substituted benzophenone-, fluorenone-, anthraquinone-, phenyl-, naphthyl- and anthracenyl-based photosensitive alkoxyamines for potential application in nitroxide-mediated photopolymerization.The high photochemical stability of the isoindoline class of nitroxide was exploited within the structural design. Fusion of the isoindoline motif into the examined chromophores facilitated efficient energy transfer between chromophore and alkoxyamine motifs, whilst exerting minimal influence on the photophysical properties of the investigated chromophores. Photochemical investigation of the examined alkoxyamines highlighted two new classes of photosensitive alkoxyamines which displayed highly desirable photo-dissociation efficiencies to afford nitroxide and alkyl radicals under UV and visible light irradiation. Specifically, styrenic, methacrylic and acrylic naphthyl-based alkoxyamines, as well as, styrenic and methacrylic anthraquinone-based alkoxyamines demonstrated near quantitative yields of photo-dissociation under UV and visible light irradiation respectively. The high yields of photo-dissociation obtained for the naphthyl- and anthraquinone-based systems, as well as the high photochemical stability of their corresponding nitroxides, indicate these new classes of photosensitive alkoxyamines are highly relevant candidates for further investigation within a photopolymerization context.