Esta memoria consta de una introducción general y tres capítulos. En la introducción general, se muestra la importancia del anillo de oxindol, describiendo productos naturales o con actividad biológica que lo contienen en su estructura y comentando algunas de sus aplicaciones biológicas más relevantes. Además, se detallan diferentes técnicas para la síntesis de derivados de oxindol, destacando las metodologías que emplean la alquilación desacilativa. En el capítulo I se muestra una alquilación desacetilativa de derivados de 3-acetil-3-alquil-2-oxindoles con alquenos electrofílicos. En el capítulo II se describe la síntesis de derivados de 2-oxindoles 3,3-disustituidos a través de la alquilación desacetilativa usando haluros de alquilo y alquenos electrofílicos y mediante la alilación desacetilativa catalizada por paladio usando alcoholes alílicos. Finalmente, en el capítulo III, se estudia la reacción aldólica desacetilativa entre 3-fluorooxindoles y aldehídos.

La alilación de N-terc-butanosulfiniliminas derivadas de α-cetoesteres mediada por indio, tuvo lugar con diversos agentes de alilación con buenos y excelentes rendimientos y diastereoselectividades, especialmente para el bromometilacrilato de etilo. Los productos de alilación derivados de dicho bromuro pudieron ser transformados a través de un proceso de desprotección-ciclación one pot, para dar las lactamas con buenos rendimientos para los derivados alifáticos y aromáticos. Por otro lado, empleando diferentes α-cetoaldehídos y esteres carboxílicos, pudo prepararse una nueva gama de N-terc-butanosulfiniliminas y sobre ellas llevar a cabo reacciones de alilación mediadas también por indio, con diferentes bromuros alílicos. En función de las proporciones de agente de alilación y del propio agente, se pudieron sintetizar desde productos monoalilados por reacción sobre el grupo imino con rendimientos variables y excelentes diastereoselectividades faciales; productos monoalilados por reacción sobre el grupo carbonilo con rendimientos también variables pero excelentes diastereoselectividades; y productos de doble alilación con moderados y buenos rendimientos, y excelentes diastereoselectividades. Sin embargo, sólo en este último caso se pudieron preparar de manera regioselectiva, a diferencia de los dos casos primeros, en los que no tuvo lugar la síntesis regioselectiva de alguno de ellos preferentemente, sino de ambos. Los productos de doble alilación derivados del bromuro de alilo fueron transformados mediante metátesis intramolecular por cierre de anillo en los sus correspondientes aminociclohexenoles, con excelente rendimiento y elevada diastereopureza. La reducción de las N-terc-butanosulfiniliminas con borohidruro de sodio tuvo lugar de manera escasamente diastereoselectiva pero con buenos rendimientos para los derivados alifáticos, y excelentes para los derivados aromáticos. A través de una optimización de las condiciones se lograron incrementar dichos valores. La N-terc-butanosulfinilimina derivada del oxalaldehído fue sintetizada y sometida a diferentes reacciones de adición de bromuros alílicos en disolución acuosa saturada en bromuro de sodio y mediada por indio, con excelentes diastereoselectividades, pero pobres rendimientos. Los productos de doble alilación se transformaron mediante metátesis intramolecular en diaminociclohexenoles con excelentes rendimientos. Por último, sobre N-terc-butanosulfiniliminas derivadas de diferentes y variados aldehídos se llevó a cabo reacciones de adición con 1,3-dibromopropeno, presente como mezcla 50:50 (cis:trans), con moderados rendimientos y relaciones anti:sin para substratos alifáticos, y moderados rendimientos, pero excelentes diastereoselectividades para substratos aromáticos. Dichos productos fueron transformados en aziridinas con buenos rendimientos empleando KHMDS como base.

En la presente Memoria se ha estudiado la adición estereoselectiva de diferentes bromuros alílicos mediada por indio a diferentes N-terc-butilsulfiniliminas (tBSiminas), pudiendo participar algunos de los derivados de aminas homoalílicas obtenidos en estos procesos en reacciones de ciclación intramolecular, a través de una N-arilación o una reacción de Heck, para acceder de manera estereoselectiva a estructuras más complejas. Finalmente, se ha demostrado la utilidad sintética de la metodología desarrollada aplicándola a la síntesis de algunos productos naturales y sus derivados. La Discusión de resultados aquí presentada se ha estructurado en las siguientes partes: - Alilación diastereoselectiva de tBS-cetiminas. La alilación de diferentes tBScetiminas con bromuro de alilo en presencia de indio a reflujo de THF dio lugar a los correspondientes derivados de homoalil aminas 5 con buenos rendimientos, en general, variando la diastereoselectividad encontrada con la naturaleza de las tBScetiminas de partida. Las relaciones diastereoméricas en el caso de las cetiminas aromáticas fueron moderadas (75:25-85:15 rd), teniendo lugar la alilación con total diastereoselectividad en el caso de las iminas alifáticas derivadas de metil cetonas (>98:2 rd). Por otro lado la diastereoselectividad fue baja en la alilación de iminas α,β-insaturadas no cíclicas y sorprendentemente muy elevada en los sistemas cíclicos de seis (5j) y siete (5k) eslabones (92:8 y 94:6 rd, respectivamente). - Alilación diastereoselectiva de tBS-iminas con bromuros alílicos sustituidos. La adición de reactivos de alilindio, generados a partir de bromuro de crotilo e indio, a tBS-aldiminas y –cetiminas se produjo con prácticamente total diastereoselectividad facial y buenas relaciones diastereoméricas anti/sin en el caso de tBS-iminas derivadas de benzaldehídos sustituidos y de cetonas. Sin embargo, la diastereoselectividad anti/sin fue prácticamente nula en el caso de los derivados de aldehídos alifáticos lineales. También se encontró que la adición mediada por indio de bromuro de ciclohexenilo a tBS-cetiminas tuvo lugar con alta diastereoselectividad. - Aplicaciones sintéticas de homoalilaminas con un grupo o-bromoarilo en su estructura. El tratamiento de diferentes derivados de homoalilamina 5 y 9 con un anillo aromático en su estructura, que porta a su vez en posición orto un átomo de bromo, bajo condiciones de reacción tipo Heck catalizadas por Pd, llevó a la formación de los compuestos cíclicos esperados de 5, 6 y 7 eslabones con buenos rendimientos. A su vez, también fue posible llevar a cabo la síntesis de diferentes compuestos heterocíclicos benzocondensados a través de reacciones de N-arilación intramolecular, catalizadas bien por compuestos de Cu o de Pd, en compuestos nitrogenados que portan anillos aromáticos orto-bromo sustituidos. - Síntesis estereoselectiva de alcaloides 2–alquiltetrahidroquinolínicos. Se llevó a cabo la síntesis de los productos naturales (–)-angustureína y (–)-cuspareína, siendo el primer paso de reacción en ambos casos la adición de reactivos organomagnesianos a las tBS-aldiminas 8p y ent-8p. Las síntesis se completaron tras 3 etapas adicionales: desulfinilación, N-arilación intramolecular y N-metilación, siendo los rendimientos globales del 49% y 17% respectivamente. También se preparó de manera alternativa la (–)-angustureína a partir de la N-metil-2-aliltetrahidroquinolina (23p) tras metátesis cruzada con (E)-3-hexeno e hidrogenación catalítica posterior del doble enlace olefínico. Por último y a partir del compuesto 23p, tras acoplamiento tipo Heck con 4-bromoveratrol, se llevó a cabo la síntesis de un derivado (24p) de la (–)-cuspareína.

En la presente Memoria se ha estudiado la adición estereoselectiva de diferentes nucleófilos a N-terc-butanosulfinil iminas (tBS-iminas), pudiendo participar algunos de los derivados de aminas quirales obtenidos en estos procesos en reacciones de ciclación intramolecular accediendo de manera estereoselectiva a estructuras más complejas. Finalmente, se ha demostrado la utilidad sintética de la metodología desarrollada aplicándola a la síntesis de productos naturales. La presente Memoria se ha estructurado en las siguientes partes: Síntesis de N-terc-butanosulfinil iminas y derivados de homoalilaminas a partir de epóxidos. La reacción de epóxidos con terc-butanosulfinamida en presencia de un ácido de Lewis, como el triflato de erbio o el eterato de trifluorurode boro, en THF como disolvente, mediante activación térmica o por microondas, produce N-terc-butanosulfinil iminas con rendimientos razonables. Los epóxidos aromáticos, gem-dialquil sustituidos y trialquil sustituidos funcionan mejor que los monoalquil sutituidos. Tras la formación de la imina, se puede realizar una posterior alilación mediada por indio, en una sola operación sintética, produciendo los derivados de homoalilaminas generalmente con altos rendimientos. Síntesis de derivados de β-aminocetonas. La reacción de N-terc-butanosulfinil aldiminas quirales con β-cetoácidos sucede en condiciones básicas a temperatura ambiente con altos niveles de diastereocontrol, dando lugar a β-aminocetonas con elevados rendimientos. Basado en cálculos DFT, se propuso un estado de transición cíclico de ocho miembros que implica la coordinación del átomo de litio a los oxígenos de los grupos carboxilato y sulfinilo, coincidiendo con las relaciones diastereoméricas observadas experimentalmente. Síntesis de 4-piperidinonas. Los derivados de β-aminocetonas enantioméricamente puros, sintetizados por reacción de Mannich decarboxilativa de N-terc-butanosulfinil iminas quirales con β-cetoácidos, se transformaron en 4-piperidinonas cis-2,6-disustituidas a través de una condensación intramolecular organocatalizada por L-prolina con aldehídos. Ambos enantiómeros son accesibles a partir de los mismos precursores, invirtiendo el orden en la secuencia de reacción de los aldehídos involucrados en la formación de imina y la condensación intramolecular de Mannich. Síntesis de alcaloides piperidínicos y quinolizidínicos a partir de N-terc-butanosulfinil iminas. La síntesis de alcaloides a partir de N-terc-butanosulfinil iminas se realizó con éxito para demostrar la utilidad de estas metodologías. El acoplamiento diastereoselectivo de nucleófilos y N-terc-butanosulfinil iminas quirales, la reacción de Mannich intramolecular organocatalizada entre β-aminocetonas y aldehídos, junto con la ciclación que implica una amina primaria a través de una N-alquilación intramolecular, son algunos de los pasos clave. De esta manera se ha logrado la síntesis de los alcaloides (-)-peletierina, (+)-241 D, (−)-epimirtina, (−)-lasubina II y (+)-C(9a)-epiepiquinamida.