Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-04-27T11:55:53Z No. of bitstreams: 1 analuisasilveiravieiratollendal.pdf: 1031624 bytes, checksum: 2a4a0647b9d22be1da3f719765d6d470 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-04-27T12:09:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 analuisasilveiravieiratollendal.pdf: 1031624 bytes, checksum: 2a4a0647b9d22be1da3f719765d6d470 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-27T12:09:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 analuisasilveiravieiratollendal.pdf: 1031624 bytes, checksum: 2a4a0647b9d22be1da3f719765d6d470 (MD5) Previous issue date: 2018-01-19 / Introdução: A doença renal crônica (DRC) se tornou uma preocupante questão de saúde pública em todo o mundo devido às suas crescentes incidência e prevalência e ao impacto em morbimortalidade por ela desencadeado. O tratamento da DRC se baseia na intervenção em seus fatores de risco. Entretanto, os fatores atualmente conhecidos e sua abordagem não têm sido suficientes para conter a doença. Por esse motivo, torna-se imprescindível a busca por outros fatores associados à sua patogênese. Nesse sentido, a hiperuricemia tem sido apontada, nas últimas décadas, como uma condição associada à DRC, porém sem que ainda tenha sido estabelecida uma associação causal entre ambas. Objetivos: 1. Avaliar as evidências sobre o impacto da hiperuricemia na incidência e progressão da DRC, através de revisão sistemática da literatura; 2. Avaliar o impacto dos níveis séricos de ácido úrico (AU) sobre o declínio da taxa de filtração glomerular (TFG) em uma população de pacientes com DRC. Métodos: Primeiramente, realizou-se revisão sistemática da literatura com busca por artigos publicados no período entre Janeiro de 2005 e Dezembro de 2016, utilizando-se a combinação de palavraschave “chronic renal insufficiency AND hyperuricemia AND uric acid” nos bancos de dados Lilacs e Pubmed. Os resumos dos artigos foram avaliados por dois pesquisadores, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão estabelecidos. Na segunda fase do estudo, 788 pacientes incidentes no ambulatório de DRC do Centro Hiperdia Minas/Juiz de Fora tiveram seus registros eletrônicos analisados e o impacto dos níveis de AU na progressão da DRC foi avaliado. Resultados: Relativamente à revisão sistemática, foram encontrados 150 estudos envolvendo seres humanos, dos quais 22 foram elegíveis, 13 estudos avaliaram incidência e 11 avaliaram progressão da DRC (aumento de creatinina, variação da taxa de filtração glomerular, início de terapia renal substitutiva); dois avaliaram ambos os desfechos. Todos os treze artigos que avaliaram associação entre hiperuricemia e incidência de DRC mostraram associação positiva entre ambas. Uma metanálise avaliou impacto da hiperuricemia em 190.718 indivíduos e encontrou relação causal independente para incidência de DRC. Em relação à progressão da DRC, os estudos longitudinais apresentaram resultados conflitantes e três estudos randomizados controlados foram identificados, comparando um grupo tratado com alopurinol e um grupo controle, todos com melhora dos desfechos renais no grupo tratado. Os resultados da análise do banco de dados do Centro HIPERDIA mostraram que pacientes admitidos com hiperuricemia, ou seja, AU maior do que 6,8mg/dL, apresentaram risco quase duas vezes maior (IRR=1,91 95% IC: 1,21-3,00, p=0,005) de progressão rápida da DRC (TFG>5mL/min/ano). Além disso, para cada 1 mg/dL de aumento nos níveis basais de AU houve risco anual 48% maior de progressão rápida (IRR=1,48 95% IC:1,16-1,88, p=0,001). Conclusão: A revisão sistemática sugeriu que hiperuricemia se associa de forma independente com incidência de DRC, porém seu papel na progressão da doença ainda é controverso. Entre os pacientes com DRC do Centro Hiperdia Minas/Juiz de Fora, os níveis séricos aumentados de AU associaramse a maior risco de progressão rápida da doença renal crônica. / Introduction: Chronic kidney disease (CKD) has become a worrisome public health problem worldwide due to its increasing incidence and prevalence as well as its impact on morbidity and mortality. Treatment of CKD is based on risk factor intervention. However, currently known factors and their approach are insufficient to stop the disease. For this reason, it is imperative to search for other factors associated with its pathogenesis. Hyperuricemia has been identified as a condition associated with CKD, but causal association between them has not yet been proved. Objectives: 1. To evaluate the impact of hyperuricemia on the incidence and progression of CKD through a systematic review of the literature; 2. To evaluate the impact of serum uric acid levels on the decline of the glomerular filtration rate (GFR) in a population of chronic renal patients. Methods: Initially a systematic review of the literature was carried out between January 2005 and December 2016. The combination of keywords "chronic renal insufficiency AND hyperuricemia AND uric acid" was used to search in the Lilacs and Pubmed databases. The articles’ abstracts were evaluated by two researchers according to established inclusion and exclusion criteria. Secondly, the electronic records of 788 patients of the CKD outpatient clinic of the Hiperdia Minas/Juiz de Fora Center were analyzed and the impact of uric acid levels on the progression of CKD was evaluated. Results: A total of 150 studies involving humans were found. Twenty two were eligible; 13 studies evaluated incidence and 11 evaluated progression of CKD (increase in creatinine, variation of glomerular filtration rate, initiation of renal replacement therapy); two of the articles evaluated both outcomes. All thirteen articles that assessed the association between hyperuricemia and incidence of CKD showed a positive association between both. A further meta-analysis of 190,718 individuals evaluated the impact of hyperuricemia on the incidence of CKD and found an independent causal relationship. Regarding the progression of CKD, longitudinal studies presented conflicting results; three randomized controlled trials compared a group treated with allopurinol and a control group, all with improvement of the renal outcomes within the treated group. The Hiperdia Center database analysis results showed that patients admitted with hyperuricemia, that is, uric acid higher than 6.8mg/dL, presented almost twice the risk (IRR = 1.91 95% CI: 1, 21-3.00, p = 0.005) of rapid progression of CKD (TFG> 5mL/min/year). In addition, for each 1 mg/dL increase in the uric acid levels baseline, there was an additional 48% annual risk of progression (IRR = 1.48 95% CI: 1.16-1.88, p = 0.001). Conclusion: The systematic review suggested that hyperuricemia is independently related to the incidence of CKD, however, its role in disease progression is still controversial. Among patients with CKD, increased serum uric acid levels were associated with an increased progression of chronic kidney disease.

A trombose venosa é a principal complicação da microcirurgia vascular e a intervenção precoce é necessária para o salvamento dos retalhos, com índices de sucesso de apenas 50% das revisões cirúrgicas; trombose da microcirculação, produção de radicais livres de oxigênio (RLO) e edema são os elementos principais da lesão de isquemia/reperfusão (I/R), e o planejamento das terapias protetoras tem como objetivo amenizar estas alterações. Os fármacos antioxidantes, antiagregantes plaquetários e anticoagulantes são utilizados no controle da lesão de I/R em diferentes órgãos. Neste estudo, em modelo de amputação subtotal de membro posterior de rato submetido a isquemia global primária, foi testado o efeito protetor dos fármacos alopurinol, heparina, tirofiban ou vitamina C durante a isquemia secundaria pós congestão venosa. Foram operados 100 ratos, que apos isquemia global de 90 minutos, foram divididos em cinco grupos de 20 animais recebendo uma das respectivas drogas na veia femoral contra-lateral: 1ml de solução fisiológica 0,9% no grupo controle (GC), 1ml de alopurinol 45mg/kg no grupo experimental 1 (G1), 1ml de heparina 200UI/kg no grupo experimental 2 (G2), 1ml de tirofiban 50 ug /ml no grupo experimental 3 (G3) e 1 ml de vitamina C 100mg/kg no grupo experimental 4 (G4); o clampe foi então retirado do feixe vascular e se iniciou a reperfusão de 60 minutos; a colocação do clampe vascular apenas na veia femoral direita iniciou a congestão venosa (isquemia secundária) do membro por 90 minutos seguido de outra reperfusão de 60 minutos; O músculo gastrocnêmio foi dissecado e retirado para analise histológica e os animais sacrificados por injeção letal. Foram estudados a porcentagem de viabilidade celular muscular, o edema e o extravasamento de hemácias. A porcentagem de lesão celular do músculo do grupo controle foi 54,6% (±10,6), do G1 31,5% (±13,6), do G2 24,7% (±11,7), do G3 24,6% (±8,6) e do G4 21,3% (±8,6). Os grupos foram comparados por modelo de comparação múltiplas one way-ANOVA e post-hoc Tukey com significância de p < 0,05. A porcentagem de lesão celular foi menor para os grupos G1, G2, G3 e G4 quando comparados ao GC (p < 0,001), e quando comparados os grupos experimentais entre si, apenas o G4 (vitamina C) foi menor estatisticamente que G1(alopurinol) (p < 0,029). A utilização individual dos fármacos alopurinol, heparina ,tirofiban e vitamina C mostraram efeito protetor na congestão venosa secundaria a isquemia global primária, e a vitamina C foi mais efetiva nesta ação que o alopurinol quando comparados os antioxidantes entre si. Quando avaliado o edema, apenas os antioxidantes tiveram índices menores estatisticamente que o GC, enquanto que todos os fármacos diminuíram o extravasamento de hemácias comparados com o grupo controle (p < 0,001) / Venous thrombosis is the main complication of vascular microsurgery an early intervention is mandatory to rescue the flap, with a success rate of only 50% of surgical revisions; microcirculation thrombosis, oxygen free radicals production and edema are the main elements of ischemia/reperfusion (I/R) injury, and protective therapies aim to mitigate these changes. Antioxidants, antiplatelets and anticoagulants are used in different organs to control this injury. In this study, in a partial hind limb amputation model submitted to global ischemia, it was tested the protective effect of Allopurinol, Heparin, Tirofiban or Vitamin C during secondary ischemia after venous congestion. A hundred rats divided in five groups of 20 animals each were operated; after global ischemia of 90 minutes each group was injected into the contra lateral femoral vein one of the following solutions: 1 ml of saline solution NaCl 0,9% - control group (CG); 1ml of Allopurinol 45mg/kg - experimental group 1 (G1); 1ml of Heparin 200 UI/kg - experimental group 2 (G2); 1ml of Tirofiban 50 ug /ml - experimental group 3 (G3); 1ml of Vitamin C 100mg/kg - experimental group 4 (G4). Sixty minutes of limb reperfusion was performed, and a secondary period of limb ischemia started with the clamping of the femoral vein only (limb congestion) which lasted for 90 minutes (secondary ischemia). After that, the vein clamp was removed and a 60 minute reperfusion period was observed; at the end of the second reperfusion period, the right gastrocnemius muscle was removed and fixed in 10% formaldehyde, animals were euthanized with a lethal dose of Pentobarbital. Muscle fibers were scored as uninjured or injured based on the morphology of individual fibers; interstitial edema and bleeding were graded on a four-point scale. The control group had more damaged muscle cells 54.6±10.6% when compared to allopurinol 31.5±13,6%, heparin 24.7±11.7%, tirofiban 24.6±8.6% and Vitamin C 21.3±8.6% all reached statistical significance (p < 0.00 0.029). These comparisons were analysed using ANOVA and post-hoc Tukey. The single use of Allopurinol, Heparin, Tirofiban or Vitamin C showed a protective effect on venous congestion after global ischemia, and Vitamin C was more effective than Allopurinol when compared both antioxidants. When evaluating the edema, only the antioxidants had statistically lower rates than the CG, whilst all drugs reduced the extravasation of red blood cells compared with the control group (p < 0.001)

A trombose venosa é a principal complicação da microcirurgia vascular e a intervenção precoce é necessária para o salvamento dos retalhos, com índices de sucesso de apenas 50% das revisões cirúrgicas; trombose da microcirculação, produção de radicais livres de oxigênio (RLO) e edema são os elementos principais da lesão de isquemia/reperfusão (I/R), e o planejamento das terapias protetoras tem como objetivo amenizar estas alterações. Os fármacos antioxidantes, antiagregantes plaquetários e anticoagulantes são utilizados no controle da lesão de I/R em diferentes órgãos. Neste estudo, em modelo de amputação subtotal de membro posterior de rato submetido a isquemia global primária, foi testado o efeito protetor dos fármacos alopurinol, heparina, tirofiban ou vitamina C durante a isquemia secundaria pós congestão venosa. Foram operados 100 ratos, que apos isquemia global de 90 minutos, foram divididos em cinco grupos de 20 animais recebendo uma das respectivas drogas na veia femoral contra-lateral: 1ml de solução fisiológica 0,9% no grupo controle (GC), 1ml de alopurinol 45mg/kg no grupo experimental 1 (G1), 1ml de heparina 200UI/kg no grupo experimental 2 (G2), 1ml de tirofiban 50 ug /ml no grupo experimental 3 (G3) e 1 ml de vitamina C 100mg/kg no grupo experimental 4 (G4); o clampe foi então retirado do feixe vascular e se iniciou a reperfusão de 60 minutos; a colocação do clampe vascular apenas na veia femoral direita iniciou a congestão venosa (isquemia secundária) do membro por 90 minutos seguido de outra reperfusão de 60 minutos; O músculo gastrocnêmio foi dissecado e retirado para analise histológica e os animais sacrificados por injeção letal. Foram estudados a porcentagem de viabilidade celular muscular, o edema e o extravasamento de hemácias. A porcentagem de lesão celular do músculo do grupo controle foi 54,6% (±10,6), do G1 31,5% (±13,6), do G2 24,7% (±11,7), do G3 24,6% (±8,6) e do G4 21,3% (±8,6). Os grupos foram comparados por modelo de comparação múltiplas one way-ANOVA e post-hoc Tukey com significância de p < 0,05. A porcentagem de lesão celular foi menor para os grupos G1, G2, G3 e G4 quando comparados ao GC (p < 0,001), e quando comparados os grupos experimentais entre si, apenas o G4 (vitamina C) foi menor estatisticamente que G1(alopurinol) (p < 0,029). A utilização individual dos fármacos alopurinol, heparina ,tirofiban e vitamina C mostraram efeito protetor na congestão venosa secundaria a isquemia global primária, e a vitamina C foi mais efetiva nesta ação que o alopurinol quando comparados os antioxidantes entre si. Quando avaliado o edema, apenas os antioxidantes tiveram índices menores estatisticamente que o GC, enquanto que todos os fármacos diminuíram o extravasamento de hemácias comparados com o grupo controle (p < 0,001) / Venous thrombosis is the main complication of vascular microsurgery an early intervention is mandatory to rescue the flap, with a success rate of only 50% of surgical revisions; microcirculation thrombosis, oxygen free radicals production and edema are the main elements of ischemia/reperfusion (I/R) injury, and protective therapies aim to mitigate these changes. Antioxidants, antiplatelets and anticoagulants are used in different organs to control this injury. In this study, in a partial hind limb amputation model submitted to global ischemia, it was tested the protective effect of Allopurinol, Heparin, Tirofiban or Vitamin C during secondary ischemia after venous congestion. A hundred rats divided in five groups of 20 animals each were operated; after global ischemia of 90 minutes each group was injected into the contra lateral femoral vein one of the following solutions: 1 ml of saline solution NaCl 0,9% - control group (CG); 1ml of Allopurinol 45mg/kg - experimental group 1 (G1); 1ml of Heparin 200 UI/kg - experimental group 2 (G2); 1ml of Tirofiban 50 ug /ml - experimental group 3 (G3); 1ml of Vitamin C 100mg/kg - experimental group 4 (G4). Sixty minutes of limb reperfusion was performed, and a secondary period of limb ischemia started with the clamping of the femoral vein only (limb congestion) which lasted for 90 minutes (secondary ischemia). After that, the vein clamp was removed and a 60 minute reperfusion period was observed; at the end of the second reperfusion period, the right gastrocnemius muscle was removed and fixed in 10% formaldehyde, animals were euthanized with a lethal dose of Pentobarbital. Muscle fibers were scored as uninjured or injured based on the morphology of individual fibers; interstitial edema and bleeding were graded on a four-point scale. The control group had more damaged muscle cells 54.6±10.6% when compared to allopurinol 31.5±13,6%, heparin 24.7±11.7%, tirofiban 24.6±8.6% and Vitamin C 21.3±8.6% all reached statistical significance (p < 0.00 0.029). These comparisons were analysed using ANOVA and post-hoc Tukey. The single use of Allopurinol, Heparin, Tirofiban or Vitamin C showed a protective effect on venous congestion after global ischemia, and Vitamin C was more effective than Allopurinol when compared both antioxidants. When evaluating the edema, only the antioxidants had statistically lower rates than the CG, whilst all drugs reduced the extravasation of red blood cells compared with the control group (p < 0.001)