Hintergrund: Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Da es zurzeit für sie noch keine Heilung gibt, richtet sich das Hauptaugenmerk auf eine möglichst frühe Diagnose und die Behandlung mit krankheitsverzögernden Medikamenten. Vor allem die funktionelle Bildgebung gilt im Bereich der Frühdiagnose als vielversprechend. Neben dem Gedächtnis werden die visuell-räumliche Informationsverarbeitung, exekutive Funktionen und Aufmerksamkeitsprozesse untersucht. Hierbei zeigen sich zentralnervöse Aktivierungsauffälligkeiten in kortikalen Zielregionen etwa im präfrontalen und im parietalen Kortex. Verlaufsuntersuchungen konzentrieren sich vor allem darauf aus der Gehirnaktivierung Vorhersagen über kognitive Veränderungen bei älteren Personen mit und ohne Gedächtnisstörung treffen zu können. Nur wenige Studien erfassen dabei jedoch die Gehirnaktivierung zu mehreren Messzeitpunkten. Gerade für große Stichproben und wiederholte Messungen könnte die funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) sich als Alternative zur Magnetresonanztomographie anbieten. Ziel: Ziel der Studie war es, mit fNIRS und ereigniskorrelierten Potentialen funktionelle Unterschiede zwischen Alzheimer-Patienten und gleichaltrigen Kontrollen in mehreren Funktionsbereichen darzustellen und ihre Veränderung über den Zeitraum eines Jahres zu verfolgen. Zum ersten Mal sollte im Rahmen einer prospektiven Untersuchung mit fNIRS geprüft werden ob kortikale Aktivierungen zur Vorhersage von neuropsychologischen Testwerten genutzt werden können. Zusätzlich stellte sich die Frage, ob fNIRS für Verlaufsuntersuchungen an älteren Stichproben geeignet ist. Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden zum ersten Messzeitpunkt (T1) 73 Patienten und 71 Kontrollen mit vier Paradigmen in den drei Funktionsbereichen visuell-räumliche Informationsverarbeitung, exekutive Funktionen und zentralnervöse Filtermechanismen mit fNIRS und ereigniskorrelierten Potentialen gemessen. Die Probanden durchliefen eine Line Orientation Aufgabe, zwei Versionen einer Wortflüssigkeitsaufgabe (phonologisch und semantisch) und das P50-Doppelklickparadigma. Zielparameter waren dabei die aufgabenbezogene Aktivierung im parietalen Kortex, im dorsolateralen Präfrontalkortex (DLPFC) und das sensorische Gating, gemessen durch die P50-Supression nach wiederholter Reizdarbietung. Zusätzlich wurden zwei typische Tests zur Demenzdiagnostik (MMST und DemTect) erhoben. Die zweite Messung (T2) fand nach 12 Monaten statt und lief identisch zur ersten Untersuchung ab. Zu T2 konnten 14 Patienten und 51 Kontrollen erneut rekrutiert werden. Ergebnisse: Zu T1 konnte mit fNIRS ein Aktivierungsdefizit für Patienten im DLPFC während der phonologischen Wortflüssigkeitsaufgabe und im rechten Parietalkortex während der Line Orientation Aufgabe festgestellt werden. Für die semantische Wortflüssigkeitsaufgabe und das sensorische Gating zeigten sich keine zentralnervösen Unterschiede. Über das Jahr hinweg nahm die aufgabenbezogene Aktivierung der Patienten im linken DLPFC für beide Versionen der Wortflüssigkeitsaufgabe deutlich ab, während gleichaltrige Kontrollpersonen keine kortikalen Veränderungen zeigten. Zu T2 war das sensorische Gating der Patienten außerdem deutlich schlechter im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Die Veränderungen der Oxygenierung während der Wortflüssigkeitsaufgabe konnten für gesunde Kontrollen Verschlechterungen im MMST und im DemTect vorhersagen. Vor allem ein Verlust der Lateralisierung ging mit einem Abfall in den kognitiven Tests einher. Schlussfolgerung: Spezifische Defizite in der kortikalen Aktivierung konnten bei Alzheimer-Patienten mit fNIRS beobachtet und genauer beschrieben werden. Auch die Veränderung im Verlauf eines Jahres ließ sich mit dieser Methode verfolgen. Für Längsschnittuntersuchungen, die sich mit der kortikalen Aktivierung als Prädiktor für dementielle Entwicklungen beschäftigen, bietet sich fNIRS somit als praktische Alternative zur fMRT an, zumal die gemessenen Veränderungen in der Oxygenierung auch prognostischen Wert für ältere Kontrollpersonen besaßen. Vor allem die funktionelle Lateralisierung in frontalen Kortexbereichen scheint als Prädiktor kognitiver Leistungen im Alter von Bedeutung zu sein. / Background: Alzheimer’s disease is the most common form of neurodegenerative disorder. Since as of yet no cure exists, one important aim is the development of methods for the early detection of cerebral changes. Functional imaging is an especially promising approach as functional changes might occur even before neural atrophy in certain brain areas. While episodic memory is the main objective of research, other studies focus visual-spatial processing, executive function and attention. Patients suffering from Alzheimer’s disease display deviant cortical activation in prefrontal and parietal areas during tasks targeting these domains. Prospective studies try to predict cognitive decline using brain activations as predictors for future test scores. Only a few studies record functional activations repeatedly however. Functional near infrared spectroscopy (fNIRS) might be a good alternative to functional magnet resonance imaging (fMRI) when it comes to monitoring large populations in longitudinal studies. Objective: The aim of the present study was to detect and describe functional differences between patients suffering from Alzheimer’s disease and healthy elderly controls via fNIRS and event-related potentials and track them over an interval of 12 months. This is the first prospective study using fNIRS: Functional changes in oxygenated and deoxygenated haemoglobin during the first measurement will be employed to predict neuropsychological decline after one year. Methods: During the first measurement (T1) 73 AD patients and 71 age-matched controls without cognitive complaints or other neurological or psychiatric disorders completed four tasks in three cognitive domains: A line orientation task (visual-spatial processing), a phonological and a semantic verbal fluency task (executive functions) and a dual-click paradigm resulting in auditory sensory gating (attention and filter mechanisms). Regions of interest were the parietal and the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) as well as the gating ratio measured via the P50 suppression in paired click stimuli. Additionally subjects underwent two common tests for cognitive functioning of dementia patients (MMSE and DemTect). The second measurement (T2) was conducted 12 months after the first and followed exactly the same protocol. At T2 14 AD-patients and 51 controls could be tested again. Results: At T1, patients suffering from Alzheimer’s disease displayed deficient activations in the right parietal cortex during Line Orientation and in the DLPFC during the phonological version of the verbal fluency task. No group differences could be found in the semantic verbal fluency paradigm and in sensory gating. Over the course of one year, patients’ activation in the left DLPFC significantly declined during both versions of the verbal fluency task whereas controls showed no cortical changes. After 12 months, the sensory gating differed between the groups with patients displaying worse values. Changes of oxygenation during the verbal fluency tasks predicted the decline in neuropsychological tests in elderly controls. The prefrontal lateralization held the best prognostic value with a positive prognosis for stronger left-sided activation. Conclusion: The present study succeeded in describing specific deficits in cortical activation concerning patients suffering from Alzheimer’s disease and healthy age-matched controls using fNIRS. Changes over the course of 12 months could also be observed. The results indicate that fNIRS is well suited as an alternative to fMRI in longitudinal studies targeting cortical changes as predictors of cognitive decline. This is underlined by the fact that cortical activations during the verbal fluency task could be used to predict neuropsychological changes in elderly controls. Therefore the functional lateralization of prefrontal activations should become a new focus in prospective studies.

Magíster en ciencias biológicas mención neurociencias / La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las enfermedades neurodegenerativas mas prevalentes del mundo, correspondiente al 60%-70% de todas las demencias (OMS). La EA se caracteriza por la presencia de déficits cognitivos, disminución de la funcionalidad y autonomía, y síntomas neuropsiquiátricos (SNP). Dentro de los síntomas Neuropsiquiátricos o síntomas conductuales, la apatía, definida como una reducción cuantitativa de la voluntad auto generada y de las conductas propuestas, es uno de los SNP mas comunes en la EA, con una prevalencia estimada entre 42% a 92%. De acuerdo a los criterios diagnósticos consensuados para diagnosticar apatía, ésta incluye 3 dimensiones: conductual, cognitiva y emocional. Así, la apatía se ha propuesto como un fenómeno explicado por diferentes alteraciones de múltiples redes neurales. Se propone evaluar mediante la utilización de escalas de medición de apatía la presencia de los distintos tipos de apatía en pacientes con EA leve. Teniendo en consideración lo descrito en la literatura, se espera encontrar que los pacientes con EA en etapas leves tengan mayormente alteraciones en la parte cognitiva de la apatía, con menor afectación de la parte emocional y conductual. Por otro lado, se espera que la presencia de la apatía se relacione tanto con los puntajes obtenidos en mediciones de cognición, así como también con la funcionalidad y severidad de la enfermedad. Objetivos: Explorar las posibles relaciones existentes entre cognición, funcionalidad y apatía a lo largo de un cohorte de pacientes con EA incipiente y controles. Métodos: Se reunió una muestra de pacientes con EA en etapas leves y sujetos controles sanos, categorizados según el Clinical Dementia Rating (CDR). La muestra estuvo compuesta por 11 sujetos CDR 0 (controles), 12 pacientes CDR 0,5 (EA muy leve) y 18 pacientes CDR 1 (EA leve). Todos los sujetos fueron evaluados por neurólogos y neuropsicólogos. La evaluación consistió en tests neuropsicológicos, escalas de valoración de apatía, severidad de la demencia y funcionalidad en actividades de la vida diaria. Se utilizó como gold standard para evaluar la presencia de apatía los criterios diagnósticos de apatía de Robert (2009) y como escala continua la Escala de Evaluación de Apatía versión clínico (AES-C). Resultados: El 95% de pacientes con EA presentaron SNP según el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI-Q), de los cuales un 70% tuvieron apatía. Según los criterios diagnósticos de Robert (2009) un 56% de los pacientes fueron apáticos. Según estos criterios, el 100% de los pacientes CDR 0,5 y CDR 1 presentaron apatía cognitiva (criterio B2), el 25% de los pacientes CDR 0,5 y 61% de los pacientes CDR 1 presentaron apatía conductual (criterio B1) y 8% de pacientes CDR 0,5 y 61% de los pacientes CDR 1 presentaron apatía emocional (criterio B3). Los resultados muestran una relación directa entre apatía, severidad de la demencia y deterioro funcional en la EA. Los pacientes con EA fueron más severos y presentaron mayor deterioro funcional cuando estuvo presente la apatía. Con respecto a lo cognitivo, se observó una relación inversa entre apatía y funciones ejecutivas. La apatía además es una variable crítica, ya que no solo implica mayor deterioro funcional, sino que además sería un buen predictor del deterioro y severidad en la EA, influyendo aún mas que el deterioro cognitivo. Conclusiones: La apatía es el SNP más prevalente en la EA, siendo un buen predictor de deterioro funcional y severidad de la demencia, influyendo aún más que el nivel de función cognitiva global. / Apathy is defined as a quantitative reduction of self generated will and behavior proposals. It is considered the most common neuropsychiatric symptom in Alzheimer's disease and has been associated with more severe cognitive deficits and greater functional impairment of daily living activities. There are three dimensions of apathy: cognitive, behavioral and emotional, which depend on multiple neural networks. The neural basis of apathy are dysfunctions of brain structures that generate and control the goal-oriented behavior: circut prefrontal cortex-basal ganglia. This study aims to assess the presence of the different dimensions of apathy in patients with mild Alzheimer's disease and to explore the relationship between apathy, functionality, severity of the disease and cognitive impairment. The results shows a high prevalence of apathy in patients with Alzheimer`s disease, and rises as the disease progresses; and relationships between apathy with functional impairment and severity of dementia. With respect to the cognitive, apathy has an inverse correlation with performance on tasks of executive functions. Apathy is a critical variable because it is a good predictor of functional impairment and severity of dementia, affecting even more than cognitive impairment.

El Alzheimer es una epidemia silenciosa que genera mitos y creencias que influyen en el comportamiento y actitud de la sociedad y por ende en la familia, la cual adopta conductas, que afectan a estas personas, estigmatizándolas y generando en ellas poco a poco la pérdida de su identidad o muerte social; en ese sentido, este trabajo se justifica, porque logra conocer y profundizar la construcción social de la imagen del Alzheimer, a partir de la información generada por el censo común, teniendo como objetivos caracterizar, analizar y discutir la representación social del Alzheimer desde la perspectiva de la familia. Los presupuestos teóricos que respaldan la investigación son: Sergio Moscovici (1979) y Jodelet (1984) para los conceptos de representación social, De la Cuesta (2004) y Feria (2005) para los conceptos de Alzheimer, y finalmente Marta Aja Abelán (1998) y Karol Wojtyla (1999) para los conceptos de familia. La metodología utilizada fue cualitativa con enfoque de representación social. Los sujetos de estudio fueron comprendidos por los familiares de los adultos mayores diagnosticados con Alzheimer que están inscritos en la Asociación “Ayudémonos”. Para la recolección de datos se utilizó como instrumentos el cuestionario sociodemográfico y la entrevista semiestructurada. Y para su análisis se utilizó el método asociación de contenido. Las tres categorías que emergieron del tratamiento de datos son: El Alzheimer representado como enfermedad progresiva-crónica, deterioro físico-mental y dependencia; El Alzheimer como etiqueta desaprobatoria, pérdida de identidad, estigma y muerte social y El Alzheimer ancorado como sufrimiento, estrés y necesidad de cuidado. Se tuvo en cuenta los principios éticos personalistas de Elio Sgreccia y los criterios de cientificidad.

Thèse de doctorat : Sciences du langage : Lyon 2 : 2001. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

This thesis describes phytochemical studies on Buxus macowanii, a medicinal plant collected from South Africa and the fungal transformation of glycyrrhetinic acid (71), a triterpenoid found in Glycyrrhiza plants. The crude methanolic extract of B. macowanii was active in the acetylcholinesterase inhibition assay (IC50 = 30 μg/mL). Chemical investigation of its alkaline dichloromethane extract afforded five novel triterpenoidal alkaloids, 31-hydroxybuxatrienone (56), macowanioxazine (57), 16α-hydroxyma- cowanitriene (58), macowanitriene (59), and macowamine (60), along with two known Buxus bases, Nb-demethylpapillotrienine (61) and moenjodaramine (62). Compounds 56, 57, and 61 exhibited different level of AChE inhibitory activities with compound 56 being significantly active (IC50 = 8.0 μM). Glycyrrhetinic acid (71) was incubated with Curvularia lunata (ATCC 12017) for ten days to afford one metabolite which was characterized by NMR spectral data as known biotransformed product, 3-oxo-glycyrrhetinic acid (85). This metabolite was previously obtained through biotransformation of 71 by using other fungi.

This thesis describes phytochemical studies on Buxus macowanii, a medicinal plant collected from South Africa and the fungal transformation of glycyrrhetinic acid (71), a triterpenoid found in Glycyrrhiza plants. The crude methanolic extract of B. macowanii was active in the acetylcholinesterase inhibition assay (IC50 = 30 μg/mL). Chemical investigation of its alkaline dichloromethane extract afforded five novel triterpenoidal alkaloids, 31-hydroxybuxatrienone (56), macowanioxazine (57), 16α-hydroxyma- cowanitriene (58), macowanitriene (59), and macowamine (60), along with two known Buxus bases, Nb-demethylpapillotrienine (61) and moenjodaramine (62). Compounds 56, 57, and 61 exhibited different level of AChE inhibitory activities with compound 56 being significantly active (IC50 = 8.0 μM). Glycyrrhetinic acid (71) was incubated with Curvularia lunata (ATCC 12017) for ten days to afford one metabolite which was characterized by NMR spectral data as known biotransformed product, 3-oxo-glycyrrhetinic acid (85). This metabolite was previously obtained through biotransformation of 71 by using other fungi.

Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Zugl.: Magdeburg-Stendal, Fachhochsch., Diss., 2005

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2001. / Härtill 4 uppsatser.

Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met lit.opg. en samenvatting in het Nederlands.