Zugl.: Kiel, Univ., Diss., 2009

Diese Arbeit verbindet zwei Publikationen, die sich mit beeinträchtigter Krankheitseinsicht (Anosognosie) bei Patienten mit Alzheimer-Demenz (AD) befassen, sowie mit den Erfassungsmethoden und der Frage, ob Anosognosie bestimmte Bereiche besonders betrifft. Die erste Veröffentlichung stellt die Ergebnisse einer systematischen Literaturübersicht zum Forschungsstand zu Anosognosie bei AD und zu den verschiedenen Erfassungsmethoden für die Krankheitseinsicht von AD-Patienten dar. In der zweiten Publikation sind die Ergebnisse einer empirischen Studie zur Anosognosie bei Patienten mit leichter AD veröffentlicht. Die Ergebnisse dieser Studie weisen zum einen darauf hin, dass die drei Erfassungsmethoden für Anosognosie (klinisches Urteil, Diskrepanz zwischen Selbst- und Fremdeinschätzung, Diskrepanz zwischen Selbsteinschätzung und Testleistung) teils unterschiedliche Facetten der Selbsteinschätzung abbilden. Zum anderen deuten die Befunde darauf hin, dass Unterschiede zwischen den Diskrepanzen zwischen Selbst- und Fremdeinschätzung in verschiedenen Symptombereichen maßgeblich auf unterschiedliche Grade der Beeinträchtigung zurückzuführen sind und nicht Ausdruck einer domänenspezifischen Ausprägung der Einsichtsfähigkeit bei AD-Patienten sind. Diese Studienergebnisse werden in der vorliegenden Arbeit im Zusammenhang mit Erklärungsansätzen für Anosognosie bei AD diskutiert.

Ulm, Univ., Diss., 2009.

München, Techn. Univ., Diss., 2004.

Hintergrund: Demenzerkrankungen gewinnen aufgrund der steigenden durchschnittlichen Lebenserwartung und der verbesserten somatischen Versorgung immer mehr an Bedeutung. Die Demenzerkrankten sind heute fitter und nehmen aktiv am alltäglichen Leben teil. Die hirnorganische Degeneration beeinflusst aber auch das soziale Miteinander und kann unter anderen delinquentes Verhalten zur Folge haben. Die empirischen Daten zeigen vermehrt Verkehrsdelikte und Gewalttaten bei Erkrankten mit Demenz bei Alzheimer-Krankheit (DAK). Die Diagnose verhaltensbetonte frontotemporaler Demenz (vbFTD) ist hingegen mit Diebstählen und sexueller Distanzlosigkeit assoziiert. Dieses Fehlverhalten zieht strafrechtliche Konsequenzen nach sich. Es stellt sich daher die Frage, ob die an einer der beiden Demenzformen Erkrankten schuldfähig sind. Methoden: Die Einsichtsfähigkeit ist ein Teilaspekt der Schuldfähigkeit. Im ersten Schritt wird der juristische Term Einsichtsfähigkeit aus forensisch-psychiatrischer Sicht definiert und drei relevante Komponenten erarbeitet. Dazu zählen das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen, die gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette sowie die emotionale Motivation gemäß der Einsicht zu handeln. Im zweiten Schritt werden Messinstrumente zur Erfassung und Objektivierung der Kriterien auf Grundlage von Literaturrecherchen entwickelt. Im dritten Schritt werden die Messinstrumentarien an Erkrankten mit DAK und vbFTD sowie an einer gesunden Kontrollgruppe getestet. Die Rekrutierung der Testpersonen erfolgte an der Klinik für Psychiatrie und Psychosomatik des Universitätsklinikums Leipzig, der Tagesklinik für kognitiven Neurologie des Universitätsklinikums Leipzig sowie der Gedächtnisambulanz der Charité. Das Ziel der Untersuchung ist, die Ursachen für das vermehrte und veränderte strafrechtlich relevante Verhalten der Demenzerkrankten auf Grundlage der juristisch definierten Einsichtsfähigkeit zu analysieren, zu objektivieren und eine direkte Anwendbarkeit in einem forensischen Kontext zu ermöglichen. Ergebnisse: Insgesamt konnten 48 Personen in der Studie berücksichtigt werden, wobei es sich um 27 Erkrankte, wovon 17 Personen an DAK und 10 Personen an vbFTD leiden, sowie 21 Personen ohne Demenzerkrankung handelt. Das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen nimmt unabhängig von der Diagnose linear mit sinkender Punktzahl des MMST (p < 0,05) ab. Im Regressionsmodell zeigt die Diagnose vbFTD eine statistisch signifikante Abhängigkeit von der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette (p < 0,001). Erkrankte mit vbFTD zeigen hierbei eine eingeschränkte Diskriminationsfähigkeit von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette. Zudem zeigen Erkrankte mit vbFTD eine verminderte emotionale Motivation (p = 0,051) einsichtig zu handeln. Schlussfolgerung: Durch diese Studie konnten erstmals die Ursachen für das unterschiedliche delinquente Verhalten von Erkrankten mit DAK und vbFTD objektiviert werden. Die für die Studie entwickelten Messinstrumente sind auf Grundlage des deutschen Strafrechts konstruiert worden. Daher ist eine direkt Anwendung in der forensischen Psychiatrie beispielsweise beim Erstellen von forensisch-psychiatrischen Gutachten möglich. Allerdings sind weitere Studien erforderlich, um die Ergebnisse an größeren Stichproben zu verifizieren und die konstruierten Fragebögen zu validieren.:Abkürzungsverzeichnis 5 Zusammenfassung 8 1 Einleitung 10 2 Theoretischer Hintergrund 12 2.1 Einsichtsfähigkeit 12 2.1.1 Voraussetzung der Einsichtsfähigkeitsprüfung 12 2.1.2 Begriffsdefinition 13 2.1.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 13 2.1.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 14 2.1.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 15 2.2 Alzheimer-Krankheit 19 2.2.1 Epidemiologie 19 2.2.2 Ätiologie 19 2.2.3 Pathophysiologie 20 2.2.4 Erkrankungsstadien 21 2.2.5 Diagnostik 22 2.2.5.1 Diagnosekriterien 22 2.2.5.2 Liquordiagnostik und bildgebende Verfahren 23 2.2.5.3 Histopathologie 23 2.2.5.4 Psychometrische Messinstrumente 24 2.2.6 Symptomvielfalt und strafrechtlich relevantes Verhalten 25 2.3 Verhaltensbetonte frontotemporale Demenz 28 2.3.1 Epidemiologie 28 2.3.2 Ätiologie und Pathophysiologie 28 2.3.3 Diagnostik 29 2.3.4 Symptomvielfalt 30 2.3.5 Strafrechtlich relevantes Verhalten 31 3 Einführung in die Hypothesenbildung und Zielsetzung 33 4 Hypothesen 35 5 Material und Methoden 36 5.1 Ein- und Ausschlusskriterien 36 5.2 Allgemeiner Ablauf der Studienuntersuchung 40 5.1 Operationalisierung und Untersuchungsmaterialien 41 5.2.1 Etablierte Messinstrumente 42 5.2.1.1 Mini-Mental-Status Test (MMST) 42 5.2.1.2 Uhrentest nach Shulmann 42 5.2.1.3 „Delinquentes Verhalten“ für Angehörige und Pflegende nach Diehl et al. 2006 42 5.2.2 Eigene Messinstrumente 43 5.2.2.1 Interview zum Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen (IFaSK) 43 5.2.2.2 Analyse der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette (ABSE) 44 5.2.2.3 Interview zur emotionalen Motivation zur Einsicht (IEME) 45 5.2.2.4 Eigenanamnese zum strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen (EsV) 46 5.3 Beschreibung der Stichprobe 47 6 Ergebnisse 49 6.1 Deskriptive Befunde 49 6.1.1 Eigen- und fremdanamnestisch berichtetes strafrechtlich relevantes Verhalten 49 6.1.2 Wiederholtes Auftreten strafrechtlich relevanten Verhaltens 50 6.1.3 Diversität des strafrechtlich relevanten Verhaltens 51 6.1.4 Detailbeschreibung der Straftaten 54 6.1.4.1 Diebstahl 55 6.1.4.2 Distanzloses Verhalten 57 6.1.4.3 Verkehrsdelikte 58 6.1.4.4 Sachbeschädigung 58 6.1.4.5 Einbruch und Hausfriedensbruch 59 6.1.4.6 Bedrohung 60 6.1.4.7 Weiteres strafrechtlich relevantes Verhalten 60 6.1.4.8 Konsequenzen und Schadenshöhe 60 6.1.4.9 Verhalten bei Konfrontation, Straftaten vor Erkrankungsbeginn 61 6.1.4.10 Fremdanamnestische Einsichtsfähigkeit bei Erkrankten mit strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 62 6.2 Einsichtsfähigkeit 63 6.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 63 6.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 64 6.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 70 6.3 Zusammenfassung der Ergebnisse 73 7 Diskussion 75 7.1 Stichprobendiskussion 75 7.2 Diskussion der strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 77 7.3 Einsichtsfähigkeit 79 7.3.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 79 7.3.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 79 7.3.3 Emotionale Motivation zum einsichtigen Handeln 84 7.3.4 Methodendiskussion 86 7.3.5 Schlussfolgerung und Ausblick 86 8 Literaturverzeichnis 89 9 Tabellenverzeichnis 98 10 Anlagen 100 11 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 143 12 Curriculum Vitae 144 13 Danksagung 146

Hintergrund: Demenzerkrankungen gewinnen aufgrund der steigenden durchschnittlichen Lebenserwartung und der verbesserten somatischen Versorgung immer mehr an Bedeutung. Die Demenzerkrankten sind heute fitter und nehmen aktiv am alltäglichen Leben teil. Die hirnorganische Degeneration beeinflusst aber auch das soziale Miteinander und kann unter anderen delinquentes Verhalten zur Folge haben. Die empirischen Daten zeigen vermehrt Verkehrsdelikte und Gewalttaten bei Erkrankten mit Demenz bei Alzheimer-Krankheit (DAK). Die Diagnose verhaltensbetonte frontotemporaler Demenz (vbFTD) ist hingegen mit Diebstählen und sexueller Distanzlosigkeit assoziiert. Dieses Fehlverhalten zieht strafrechtliche Konsequenzen nach sich. Es stellt sich daher die Frage, ob die an einer der beiden Demenzformen Erkrankten schuldfähig sind. Methoden: Die Einsichtsfähigkeit ist ein Teilaspekt der Schuldfähigkeit. Im ersten Schritt wird der juristische Term Einsichtsfähigkeit aus forensisch-psychiatrischer Sicht definiert und drei relevante Komponenten erarbeitet. Dazu zählen das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen, die gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette sowie die emotionale Motivation gemäß der Einsicht zu handeln. Im zweiten Schritt werden Messinstrumente zur Erfassung und Objektivierung der Kriterien auf Grundlage von Literaturrecherchen entwickelt. Im dritten Schritt werden die Messinstrumentarien an Erkrankten mit DAK und vbFTD sowie an einer gesunden Kontrollgruppe getestet. Die Rekrutierung der Testpersonen erfolgte an der Klinik für Psychiatrie und Psychosomatik des Universitätsklinikums Leipzig, der Tagesklinik für kognitiven Neurologie des Universitätsklinikums Leipzig sowie der Gedächtnisambulanz der Charité. Das Ziel der Untersuchung ist, die Ursachen für das vermehrte und veränderte strafrechtlich relevante Verhalten der Demenzerkrankten auf Grundlage der juristisch definierten Einsichtsfähigkeit zu analysieren, zu objektivieren und eine direkte Anwendbarkeit in einem forensischen Kontext zu ermöglichen. Ergebnisse: Insgesamt konnten 48 Personen in der Studie berücksichtigt werden, wobei es sich um 27 Erkrankte, wovon 17 Personen an DAK und 10 Personen an vbFTD leiden, sowie 21 Personen ohne Demenzerkrankung handelt. Das Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen nimmt unabhängig von der Diagnose linear mit sinkender Punktzahl des MMST (p < 0,05) ab. Im Regressionsmodell zeigt die Diagnose vbFTD eine statistisch signifikante Abhängigkeit von der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette (p < 0,001). Erkrankte mit vbFTD zeigen hierbei eine eingeschränkte Diskriminationsfähigkeit von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette. Zudem zeigen Erkrankte mit vbFTD eine verminderte emotionale Motivation (p = 0,051) einsichtig zu handeln. Schlussfolgerung: Durch diese Studie konnten erstmals die Ursachen für das unterschiedliche delinquente Verhalten von Erkrankten mit DAK und vbFTD objektiviert werden. Die für die Studie entwickelten Messinstrumente sind auf Grundlage des deutschen Strafrechts konstruiert worden. Daher ist eine direkt Anwendung in der forensischen Psychiatrie beispielsweise beim Erstellen von forensisch-psychiatrischen Gutachten möglich. Allerdings sind weitere Studien erforderlich, um die Ergebnisse an größeren Stichproben zu verifizieren und die konstruierten Fragebögen zu validieren.:Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 6 Zusammenfassung 9 1 Einleitung 11 2 Theoretischer Hintergrund 13 2.1 Einsichtsfähigkeit 13 2.1.1 Voraussetzung der Einsichtsfähigkeitsprüfung 13 2.1.2 Begriffsdefinition 14 2.1.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 14 2.1.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 15 2.1.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 16 2.2 Alzheimer-Krankheit 20 2.2.1 Epidemiologie 20 2.2.2 Ätiologie 20 2.2.3 Pathophysiologie 21 2.2.4 Erkrankungsstadien 22 2.2.5 Diagnostik 23 2.2.5.1 Diagnosekriterien 23 2.2.5.2 Liquordiagnostik und bildgebende Verfahren 24 2.2.5.3 Histopathologie 24 2.2.5.4 Psychometrische Messinstrumente 25 2.2.6 Symptomvielfalt und strafrechtlich relevantes Verhalten 26 2.3 Verhaltensbetonte frontotemporale Demenz 29 2.3.1 Epidemiologie 29 2.3.2 Ätiologie und Pathophysiologie 29 2.3.3 Diagnostik 30 2.3.4 Symptomvielfalt 31 2.3.5 Strafrechtlich relevantes Verhalten 32 3 Einführung in die Hypothesenbildung und Zielsetzung 34 4 Hypothesen 36 5 Material und Methoden 37 5.1 Ein- und Ausschlusskriterien 37 5.2 Allgemeiner Ablauf der Studienuntersuchung 41 5.1 Operationalisierung und Untersuchungsmaterialien 42 5.2.1 Etablierte Messinstrumente 43 5.2.1.1 Mini-Mental-Status Test (MMST) 43 5.2.1.2 Uhrentest nach Shulmann 43 5.2.1.3 „Delinquentes Verhalten“ für Angehörige und Pflegende nach Diehl et al. 2006 43 5.2.2 Eigene Messinstrumente 44 5.2.2.1 Interview zum Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen (IFaSK) 44 5.2.2.2 Analyse der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette (ABSE) 45 5.2.2.3 Interview zur emotionalen Motivation zur Einsicht (IEME) 46 5.2.2.4 Eigenanamnese zum strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen (EsV) 47 5.3 Beschreibung der Stichprobe 48 6 Ergebnisse 50 6.1 Deskriptive Befunde 50 6.1.1 Eigen- und fremdanamnestisch berichtetes strafrechtlich relevantes Verhalten 50 6.1.2 Wiederholtes Auftreten strafrechtlich relevanten Verhaltens 51 6.1.3 Diversität des strafrechtlich relevanten Verhaltens 52 6.1.4 Detailbeschreibung der Straftaten 55 6.1.4.1 Diebstahl 56 6.1.4.2 Distanzloses Verhalten 58 6.1.4.3 Verkehrsdelikte 59 6.1.4.4 Sachbeschädigung 59 6.1.4.5 Einbruch und Hausfriedensbruch 60 6.1.4.6 Bedrohung 61 6.1.4.7 Weiteres strafrechtlich relevantes Verhalten 61 6.1.4.8 Konsequenzen und Schadenshöhe 61 6.1.4.9 Verhalten bei Konfrontation, Straftaten vor Erkrankungsbeginn 62 6.1.4.10 Fremdanamnestische Einsichtsfähigkeit bei Erkrankten mit strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 63 6.2 Einsichtsfähigkeit 64 6.2.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 64 6.2.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 65 6.2.3 Emotionale Motivation zur Einsicht 71 6.3 Zusammenfassung der Ergebnisse 74 7 Diskussion 76 7.1 Stichprobendiskussion 76 7.2 Diskussion der strafrechtlich relevanten Verhaltensweisen 78 7.3 Einsichtsfähigkeit 80 7.3.1 Faktenwissen über Straftaten und ihre Konsequenzen 80 7.3.2 Gesellschaftliche Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen soziale Etikette 80 7.3.3 Emotionale Motivation zum einsichtigen Handeln 85 7.3.4 Methodendiskussion 87 7.3.5 Schlussfolgerung und Ausblick 87 8 Literaturverzeichnis 90 9 Tabellenverzeichnis 99 10 Anlagen 101 10.1 Tabellen 102 10.2 Ethikantrag 105 10.3 Messinstrumente 107 10.3.1 Datenblatt 107 10.3.2 Fragebogen „Delinquentes Verhalten“ für Angehörige/ Pflegende (nach Diehl 2006) 108 10.3.3 Interview zum Faktenwissen über Straftaten und deren Konsequenzen (IFaSK) 114 10.3.4 Analyse der gesellschaftlichen Bewertung von Straftaten und Verstößen gegen die soziale Etikette (ABSE) 115 10.3.5 Interview zur emotionalen Motivation zum einsichtigen Handeln (IeMeH) 117 10.3.6 Interview zum eigenanamnestisch strafrechtlich relevanten Verhalten (IESV) 118 10.4 Syntax der Datenauswertung 119 10.5 Sexuelle Distanzlosigkeit bei vbFTD am Beispiel Patientengedicht 143 11 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 144 12 Danksagung 145

Alzheimer's disease (AD) is characterized by neuronal atrophy caused by soluble amyloid β protein (Aβ) peptide "oligomers" and a microglial-mediated inflammatory response elicited by extensive amyloid deposition in the brain. We show that CNI-1493, a tetravalent guanylhydrazone with established antiinflammatory properties, interferes with Aβ assembly and protects neuronal cells from the toxic effect of soluble Aβ oligomers. Administration of CNI-1493 to TgCRND8 mice overexpressing human amyloid precursor protein (APP) for a treatment period of 8 wk significantly reduced Aβ deposition. CNI-1493 treatment resulted in 70% reduction of amyloid plaque area in the cortex and 87% reduction in the hippocampus of these animals. Administration of CNI-1493 significantly improved memory performance in a cognition task compared with vehicle-treated mice. In vitro analysis of CNI-1493 on APP processing in an APP-overexpressing cell line revealed a significant dose-dependent decrease of total Aβ accumulation. This study indicates that the antiinflammatory agent CNI-1493 can ameliorate the pathophysiology and cognitive defects in a murine model of AD.

The neurodegenerative disorder Alzheimer's disease (AD) is the cause of approximately 60% of the world's 35 million patients suffering from dementia. Current research focuses here are on association with other diseases such as diabetes type 2 (T2DM), possible genetic markers, specific signal transduction pathways within the brain and potential protein modification, because the pathogenesis and etiology of AD are still not fully understood. Specifically association of T2DM with AD came to the focus with the so-called "Rotterdam study" in 1999, indicating that T2DM doubles the risk of developing AD. In the meantime, it is known that the prevalence rate in patients with T2DM is 30%. Drugs commonly used in the treatment of T2DM such as peroxisome proliferator-activated receptors gamma (PPARγ) agonists show improvement of the cognitive abilities in patients with early stage of dementia, with potential therapeutically relevance. Therefore it is important not only to investigate a link between these diseases, but also to investigate the insulin signaling pathway in the brain of AD patients. In order to investigate this complex issue in more details and demonstrate additional links between T2DM and AD, the present study used several basic biological methods to clarify the question: "Is impaired insulin signaling pathway within the brain crucial for the development of AD?" from several points of view. The methods used in this work have been i) an analysis of single nucleotide (SNP) polymorphism of the insulin-degrading enzyme gene (IDE) in relation to risk of AD and / or of T2DM, ii) post-mortem histochemical studies of brain tissue of patients with only AD, with AD combined with T2DM and with only T2DM compared with an age-matched control group, and iii.) investigations of neurochemical pathways and gene/protein expression changes of a human cell culture as a consequences of amyloid β (Aβ) treatment. After analysis of the IDE SNP polymorphism in the selected VITA (Vienna Trans Danube Aging) cohort disease-specific effects were discovered. The upstream polymorphism (IDE2) was found to influence AD risk in a protective manner, while the downstream polymorphism (IDE7) modified the T2DM risk. Based on the SNP results, the presented study delineate the model that IDE promoter and 3‟ untranslated region/downstream variation can have different effects on IDE expression, maybe a relevant endophenotype with disorder-specific effects on AD and T2DM susceptibility. Furthermore, the human post-mortem studies could show that both AD as well as T2DM patients had a significantly lower density of the insulin receptor (IR) in the hippocampus, whereas a significantly increased density of inactive phosphorylated PPARγ has been found and this persisted even in patients with both diseases. Summarizing the histological study, it was possible to reveal common histological features of AD and T2DM, but no direct connection between the two diseases. Although AD is nowadays not only characterized by amyloid-containing plaque deposits and by the hyperphosphorylation of tau protein, the excessive Aβ42 presence in the brains of AD patients is still playing a key role. Up to date it is still not entirely clear which physical form of Aβ42 is responsible for the development of AD. The present work investigated, what impact has the state of aggregation of Aβ42 on genes and proteins of the insulin signaling pathway and the amyloid cascade. It could be shown that the oligomeric variant enhanced specifically the gene and protein expression of glycogen synthase kinase (GSK) 3β and also the enzyme activity was significantly increased, but has in turn strongly inhibited the IR gene and protein expression. Additionally, the effect of Aβ42 on monoamine oxidase B (MAO-B) was examined. An effect of both aggregated forms of Aβ42 had on enzyme activity was discovered. However, the fibrillar variants led to significantly increased activity of MAO-B while the oligomeric variants inhibited the enzyme activity. Several previous studies have demonstrated the involvement of increased MAO-B activity in AD, but the present work provides for the first time a direct link between the states of aggregation of Aβ42 to enzyme activity. Finally the results of the presented thesis can be summarized to following conclusion: Although AD and T2DM sharing some degrees of common features, still there is a lack of direct association, and therefore the diseases must be considered more independent rather than linked. But the impaired cerebral insulin signaling pathway seems to be another manifested hallmark of AD. / Die neurodegenerative Erkrankung Alzheimer Demenz (AD) ist für etwa 60% der weltweit 35 Millionen Demenz Patienten ursächlich. Die aktuelle Forschung konzentriert sich hierbei auf Assoziationen mit anderen Erkrankungen wie Diabetes Typ 2 (T2DM), potentielle genetische Marker, spezifische Signaltransduktionswege im Gehirn und mögliche Modifizierung von Proteinen, da weder die Pathogenese noch die Ätiologie von AD vollständig geklärt ist. Im Jahr 1999 rückte durch die so genannte "Rotterdam-Studie" eine mögliche Verbindung zwischen T2DM und AD in den besonderen Fokus der Wissenschaft, da die Studie darauf hinweist, dass T2DM das Risiko eine AD zu entwickeln verdoppeln kann. In der Zwischenzeit ist bekannt, dass die Prävalenz an einer AD zu erkranken bei Patienten mit T2DM 30% beträgt. Zusätzlich zeigten Medikamente, die häufig zur Behandlung von T2DM eingesetzt werden, wie PPARγ Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren gamma) Agonisten, eine Verbesserung der kognitiven Leistung bei Patienten mit einem frühen Stadium der AD.Um dieses komplexe Thema in weiteren Details zu untersuchen und zusätzliche Verbindungen zwischen T2DM und AD aufzuzeigen,verwendet die vorliegende Studie mehrere biologische Grundlagenmethoden, um die Frage zu klären: "Ist ein beeinträchtigter zerebraler Insulin-Signalweg entscheidend für die Entwicklung einer AD?" Die in dieser Arbeit verwendete Methoden waren i) eine Analyse von Einzel-Nukleotid-Poly-morphismen (SNP) des Insulin-abbauende Enzym (IDE) Gens in Bezug auf das Risiko eine AD und/oder T2DM zu entwickeln; ii) post-mortem histochemische Untersuchungen des Gehirngewebes von Patienten mit nur AD, mit AD und T2DM, und mit nur T2DM verglichen mit einer altersangepassten Kontrollgruppe; und iii) Untersuchungen neurobiologischer Signalwege und Gen-/Protein-Expressions Veränderung einer humanen Neuroblastoma Zelllinie nach Behandlung mit Amyloid β (Aβ) Peptiden. Nach der Analyse der IDE-SNPs in der ausgewählten VITA (Vienna Transdanube Aging) Kohorte wurden krankheitsspezifische Effekte entdeckt. Der Upstream-Polymorphismus (IDE2) minderte das Risiko an einer AD zu erkranken, während der downstream gelegene Polymorphismus (IDE7) das Risiko T2DM zu bekommen, erhöhte. Basierend auf den SNP Ergebnissen, beschreibt die vorliegende Studie ein Modell,das Variationen innerhalb des IDE Promotors und/oder in untranslatierten Regionen unterschiedliche Auswirkungen auf die IDE Expression haben können und somit potentiell Auswirkungen auf die Entwicklung von AD und T2DM haben können. Darüber hinaus konnte die menschliche post-mortem Studie zeigen,dass sowohl AD als auch T2DM Patienten eine signifikant geringere Dichte der Insulin-Rezeptoren (IR) im Hippo-kampus hatten, während eine signifikant erhöhte Dichte von inaktiven phosphorylierten PPARγ bei allen Patientengruppen detektiert werden konnte. Die vorliegende post-mortem Studie konnte zwar gemeinsame histologische Merkmale von AD und T2DM aufzeigen, jedoch keine direkte Verbindung der beiden Erkrankungen nachweisen. Obwohl AD heutzutage nicht mehr nur noch durch die Amyloid-haltigen Plaqueablagerungen und durch die hyperphosphorylierten Tau Proteine gekennzeichnet ist, spielt das übermäßige Vorhandensein von Aβ42 in den Gehirnregionen von AD Patienten eine entscheidende Schlüsselrolle. Bis dato ist es immer noch nicht vollständig geklärt, welche physikalische Form von Aß42 verantwortlich für eine Entwicklung von AD ist. Die vorliegende Arbeit untersuchte, welche Auswirkungen die Aggregatszustände von Aß42 auf Gene und Proteine des Insulin-Signalweges und auf die Amyloid-Kaskade haben. Es konnte gezeigt werden, dass die oligomere Variante von Aß42 speziell die Gen- und Proteinexpression von Glykogen-Synthase Kinase (GSK) 3β als auch ihre Enzymaktivität deutlich erhöht hatte, jedoch im Gegenzug die IR Gen- und Proteinexpression stark gehemmt hatte. Zusätzlich wurde die Wirkung von Aß42 auf die Monoamin Oxidase-B (MAO-B) untersucht. Es wurde ein Effekt beider untersuchten aggregierten Formen von Aß42 auf die Enzymaktivität entdeckt. Jedoch führte hier die fibrilläre Variante zu einer deutlich erhöhten Aktivität von MAO-B, während die oligomere Variante die Enzymaktivität inhibiert. Frühere Studien konnten bereits eine Beteiligung von erhöhter MAO-B-Aktivität in AD nachweisen, aber die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine direkte Verbindung zwischen den Aggregatzuständen von Aß42 auf die Enzymaktivität auf. Abschließend können die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zu folgenden Schluss-folgerungen zusammengefasst werden: Obwohl AD und T2DM bis zu einem gewissen Grad gemeinsame Merkmale aufzeigen, fehlt es an einer direkten Verbindung, und somit sollten die Krankheiten weiterhin eher unabhängig als miteinander verbunden betrachtet werden. Jedoch scheint die Beeinträchtigung des zerebralen Insulin Signalweges ein weiteres gefestigtes Merkmal von AD zu sein.

Tauopathien sind Krankheiten, die mit einer abnormen intrazellulären Tau-Protein-Faltung, Tau-Protein-Aggregation und Filament-Bildung im ZNS und PNS einhergehen. Die Alzheimer Demenz stellt die häufigste Tauopathie dar. Bei ihr kommt es zu einer intra- und extrazellulären Ablagerung fehlgefalteter amyloidogener Proteinaggregate, welche durch β Amyloid und Tau gebildet werden. Es resultiert eine Neurodegeneration. Ein multifaktorieller Prozess führt bei den Tauopathien zur Umwandlung des Tau-Proteins hin zu unlöslichen Fibrillenbündeln. Primär kommt es zur Bildung eines Dimers, das durch Disulfid- und Wasserstoffbrückenbindungen stabilisiert wird. Durch die Zusammenlagerung mehrer Dimere entstehen Tau-Oligomere. Diese gelten als die neurotoxischen Komponenten. Die Primärstruktur des Tau-Proteins beeinflusst den Aggregationsprozess. Dabei spielen die Anwesenheit der Aggregationsdomänen PHF6* und PHF6 und die Anzahl der Cystein-Seitenketten überragende Rollen. In dieser Arbeit wurden durch ortsspezifische Mutagenesen Tau-Konstrukte generiert, die sich in ihrer Anzahl der Aggregationsdomänen und der Cystein-Reste unterschieden. Es konnte gezeigt werden, dass die Aggregationstendenz der Tau-Proteine mit nur einer Aggregationsdomäne und keinem Sulfhydryl-Rest stark sinkt. Auch durch Veränderungen des Redoxmilieus lässt sich das Tau-Aggregationsverhalten beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass die Substanz TCEP als starkes Reduktionsmittel die Aggregation der 2 humanen Tau-Isoformen 2N3R und 2N4R wirkungsvoll inhibiert. Auch GSSG als Oxidationsmittel verhinderte in bestimmten Konzentrationen die Aggregation dieser 2 Isoformen. Es wird angenommen, dass die Verhinderung der Bildung einer intermolekularen Disulfidbrückenbindung zu diesem Phänomen führt.

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