Thesis (doctoral)--Karolinska Institutet, Stockholm, 1990. / Extra t.p. with thesis statement inserted. Includes bibliographical references.

Thèse doctorat : Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie : Strasbourg 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 26 p.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2003. / Vita. Includes bibliographical references (p. 146-162).

Thesis (M. Phil.)--University of Hong Kong, 2010. / Includes bibliographical references (leaves 96-103). Also available in print.

Thesis (Ph.D.)--University of Melbourne, Dept. of Biochemistry and Molecular Biology, Howard Florey Institute, 2006. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 188-225).

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Eimeria tenella est l’un des parasites apicomplexes à l’origine de la coccidiose aviaire, l’une des plus importantes maladies parasitaires de l’industrie avicole. Dans le but de caractériser les facteurs de pathogénicité d’E. tenella, nous nous sommes intéressés aux protéases et plus particulièrement aux aminopeptidases N. Nous avons caractérisé Et-ApN1 et identifié Et-ApN3, deux aminopeptidases d’E. tenella. Et-ApN1 présente de fortes homologies avec PfA-M1, l’homologue de Plasmodium falciparum, au niveau des séquences, des structures, des propriétés biochimiques, du clivage et de la localisation. L’ensemble des résultats suggèrent qu’Et-ApN1 est impliquée dans le développement parasitaire. Pour évaluer son rôle de cible thérapeutique potentielle, nous avons criblé une bibliothèque de molécules et identifié une nouvelle molécule le C36, qui inhibe directement l’activité d’Et-ApN1 et entraîne un arrêt du développement d’E. tenella in vitro. Cet effet inhibiteur est également observé chez Toxoplasma gondii et P. falciparum. Dans le but d’améliorer la solubilité du C36 pour de futures études in vivo, le C36 a été pharmaco-modulé. Les perspectives de ces travaux viseront à prouver l’implication directe des Et-ApN dans le développement d’E. tenella. / Eimeria tenella is an apicomplexan parasite causing avian coccidiosis, one of the most important parasitic diseases in world poultry industry. To identify E. tenella pathogenesis factors, we were interested in proteases and more specifically in aminopeptidases N. We characterized Et-ApN1 and identified Et-ApN3, two aminopeptidases of E. tenella. We revealed strong homologies in the sequences, structures, biochemical properties, cleavage patterns and localization between Et-ApN1 and PfA-M1, the homologue from Plasmodium falciparum. Taken together, our results suggest that, as PfA-M1, Et-ApN1 is involved in parasite development and could be considered as a therapeutic target. To confirm this hypothesis, we screened a small molecule library and identified the compound C36. This molecule not only inhibits Et-ApN1 but also the in vitro development of E. tenella. This inhibition of parasite development was also observed for Toxoplasma gondii and P. falciparum. In perspectives, a pharmaco-modulation approach will be performed to improve chemical properties of the compound C36. New molecules derived from C36 will then be tested in vivo. Future studies will aim to prove the direct implication of Et-ApN in E. tenella development.

published_or_final_version / Medicine / Master / Master of Philosophy

In this study we found that tumour cells can be radiosensitised by targeting the DNA damage response kinases, ATM and ATR. Furthermore, we highlight that Wee1 inhibitors, which are already under the clinical trials need to be further investigated in combination with radiation in the context of tumour hypoxia. In addition, we observed that induction of autophagy using STF-62247 can lead to radiosensitisation of VHL deficient RCC cells. Our studies with the rapamycin analogue temsirolimus, already in the clinic for the treatment of various cancers, can be a potential candidate as a radiosensitiser for RCC cells. Overall, these finding led us to investigate further whether autophagy inducing compounds, which are either in clinic or in clinical trials, can effect the response to radiation. From a panel of candidate drugs which are known to induce autophagy we identified an aminopeptidase inhibitor, CHR-2797. CHR-2797 induces autophagy in the oesophageal cancer cell lines FLO-1 and OE21. Although, our results with CHR-2797 demonstrate it as a potential radiosensitiser, the mechanism of its radiosensitisation needs to be established. Our results from CHR-2797-induced radiosensitisation, further led us to investigate if other aminopeptidase inhibitors have a role in radiosensitisation. Therefore, we selectively screened candidate aminopeptidase inhibitors and identified some promising effects on radiosensitivity.