Tese de Doutorado apresentado ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense para obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde. / A síndrome de dor complexa regional (SDCR) normalmente pode desenvolver-se após o processo de isquemia/reperfusão tecidual desencadeado por várias lesões, como o trauma induzido por fratura óssea. Esta forma de dor é caracterizada por uma dor crônica resistente à terapia padrão, necessitando dessa forma o desenvolvimento de novos tratamentos eficazes e seguros. Portanto o objetivo deste estudo foi avaliar o envolvimento do receptor de potencial transitório anquirina 1 (TRPA1), um canal iônico sensível a substâncias inflamatórias e oxidativas, em um modelo de dor pós-isquemia crônica (DPIC) em camundongos. Para isso, foram utilizados camundongos C57BL/6, ou ainda camundongos com deleção gênica para o receptor TRPA1 (Trpa1-/-) e também animais do tipo selvagem (Trpa1+/+), machos e fêmeas (20-30 g) que foram submetidos ou não a 2 horas de isquemia/reperfusão na pata traseira direita usando um torniquete de borracha sob anestesia. Diferentes parâmetros de nocicepção, inflamação e isquemia foram avaliados 1 dia (fase aguda) ou 17 dias (fase crônica) após a indução de isquemia/reperfusão para estabeler o modelo de DPIC em camundongos. Na fase aguda, observou-se o aumento dos níveis de lactato e da temperatura da pata, edema da pata e tornozelo assim como alodinia mecânica e ao frio. Na fase crônica, detectou-se o aparecimento de alodinia mecânica e ao frio e esta fase monstrou-se como aquela neuropática, sendo que não houve alteração nas atividades das enzimas mieloperoxidase e N-acetil-β-D-glucosaminidase (tecido da pata traseira e nervo ciático). Após, diferentes tratamentos foram avaliados na fase crônica da DPIC, ou ainda foi avaliado o efeito na prevenção da nocicepção aguda e crônica. Primeiramente, a administração intragástrica (i.g.) de amitriptilina (controle positivo) foi capaz de reduzir a alodinia mecânica na fase crônica da DPIC. Também, a administração de antagonistas do receptor TRPA1 (HC-030031 ou A-967079, i.g.) ou o uso de um oligonucleotídeo antisentido para o TRPA1 (via intratecal, i.t.) mostrou efeito antinociceptivo na fase crônica da DPIC. Além disso, foi possível observar um aumento da expressão do TRPA1 no nervo ciático, e ainda utilizando um agonista TRPA1 (AITC) aplicado na pata este induziu hiperalgesia química na fase crônica da DPIC. No nervo ciático foi possível observar um aumento na infiltração de macrófagos e também na imunoreatividade ao 4-hidroxinonenal (4-HNE, agonista TRPA1) em camundongos na fase crônica da DPIC. Foram também observados aumentos nos níveis de peróxido de hidrogênio e nas atividades das enzimas NADPH oxidase e superóxido dismutase na fase crônica da DPIC. Além disso, a administração (i.g.) do composto antioxidante ácido α-lipóico mostrou efeito antinociceptivo na fase crônica da DPIC. Também animais Trpa1-/- não apresentam alodinia mecânica e ao frio na fase aguda até a fase crônica da DPIC. Finalmente, pode-se perceber que o tratamento (i.g.) preventivo agudo e repetido (após 3 dias da indução da DPIC) com o antagonista TRPA1 (HC-030031) ou com o ácido α-lipóico, ou ainda a administração do oligonucleotídeo antisentido para o TRPA1 (i.t.) mostraram efeito preventivo no modelo de DPIC na fase aguda e crônica. Em conclusão, o antagonismo do receptor TRPA1 mostrou eficácia em prevenir o desenvolvimento de dor neuropática induzida por DPIC em camundongos, ou foi eficaz no tratamento crônico da nocicepção obsevada na DPIC. Dessa forma, esta estratégia farmacológica poderia ser estudada como uma forma de prevenção da dor crônica e aguda induzida por processos de isquemia e reperfusão tecidual.

Este é um estudo clínico, prospectivo, aleatório, e duplamente encoberto realizado em 80 doentes hansênicos de ambos os sexos e com idade variando entre 18 e 65 anos, portadores de dor neuropática. Os pacientes foram divididos em 4 grupos: Grupo G: pacientes tratados com gabapentina na dose de 400mg diários, Grupo C: pacientes tratados com carbamazepina na dose de 200 mg diários, Grupo GA: pacientes tratados com a associação de gabapentina 400 mg e amitriptilina 25 mg diários e Grupo CA: pacientes tratados com a associação de carbamazepina 200 mg e amitriptilina 25 mg diários e avaliados durante 4 meses quanto a intensidade da dor, consumo de prednisona, necessidade do uso de talidomida, queixa de queimação, parestesia, sensação de choque e alteração da sensibilidade, bem como da necessidade de realização de neurólise e eventos adversos relacionados ao tratamento. Os resultados permitiram verificar que o valor médio de intensidade de dor foi semelhante em todos os grupos no momento da inclusão e no momento de encerramento do estudo, e a diminuição da dor foi semelhante em todos os grupos, não havendo superioridade de nenhum dos esquemas terapêuticos sobre o outro, portanto a carbamazepina isolada ou associada a amitriptilina e a gabapentina isolada ou associada a amitriptilina foram igualmente eficientes na redução da dor que os pacientes apresentavam no momento de inclusão no estudo, porém a duração da dor, em dias, foi maior no grupo medicado com a gabapentina isolada, foi menor e igual nos grupos medicados com a carbamazepina e com a gabapentina associada a amitriptilina e teve uma duração intermediária no grupo medicado com a carbamazepina associada a amitriptilina, embora a diferença não tenha sido significativa pela análise estatística. Todos os fármacos foram igualmente eficazes na redução do consumo da prednisona e na necessidade do uso de talidomida. A queixa de queimação, de parestesia, de sensação de choque e de alteração da sensibilidade, bem como da necessidade de realização de neurólise foi semelhante nos quatro grupos do estudo e a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento também foi semelhante em todos os grupos / This study is a clinical trial. During the present study a prospective controlled four-way crossover double-blind randomized protocol was followed. Eighty hansen\'s patients, male and female, aged 18 to 65, with neuropathic pain took part. The patients were divided into 4 groups as follows: Group G -patients treated with a gabapentin 400 mg dose daily; Group C - patients treated with a carbamazepine 200 mg dose daily; Group GA - patients treated with a gabapentin 400 mg dose in association with an amitriptyline 25 mg daily, Group CA - patients treated with a carbamazepine 200 mg dose in association with an amitriptyline 25 mg daily. All four groups were assessed for four months taking into account pain intensity, prednisone consumption, the amount of thalidomide needed, burn sensation complaints, paresthesia, numbness, shock sensitivity and alterations to sensitivity, as well as neurolysis and side effects related to the treatment. The results of the study demonstrated that intensity of pain was similar in patients belonging to all four groups, both at the moment of inclusion and at the end of the study, and the reduction in the intensity of pain was also similar in all groups, without any report of superior effectiveness in any of the four groups studied. Therefore, the gabapentin and the carbamazepine, alone or in association with amitriptyline, proved to be equally effective in the reduction of the pain the patients felt at the moment of their inclusion to the present study. On the other hand, during the assessment of the duration of pain in days we noticed that it lasted longer in the group treated only with gabapentin, it was shorter or the same in the groups treated with carbamazepine and with gabapentin in association with an amitriptyline, and was considered intermediary in the group treated with carbamazepine in association with an amitriptyline, even though the difference was not considered significant in terms of statistical analysis. All the substances proved to be equally effective in the reduction of the consumption of prednisone and the need of thalidomide. The reports on burn sensation complaints; paresthesia, numbness, shock sensitivity and alterations to sensitivity, as well as neurolysis were also very similar in the four groups pertaining this study, as well as the side effects related to the treatment which were similar in all four groups

Este é um estudo clínico, prospectivo, aleatório, e duplamente encoberto realizado em 80 doentes hansênicos de ambos os sexos e com idade variando entre 18 e 65 anos, portadores de dor neuropática. Os pacientes foram divididos em 4 grupos: Grupo G: pacientes tratados com gabapentina na dose de 400mg diários, Grupo C: pacientes tratados com carbamazepina na dose de 200 mg diários, Grupo GA: pacientes tratados com a associação de gabapentina 400 mg e amitriptilina 25 mg diários e Grupo CA: pacientes tratados com a associação de carbamazepina 200 mg e amitriptilina 25 mg diários e avaliados durante 4 meses quanto a intensidade da dor, consumo de prednisona, necessidade do uso de talidomida, queixa de queimação, parestesia, sensação de choque e alteração da sensibilidade, bem como da necessidade de realização de neurólise e eventos adversos relacionados ao tratamento. Os resultados permitiram verificar que o valor médio de intensidade de dor foi semelhante em todos os grupos no momento da inclusão e no momento de encerramento do estudo, e a diminuição da dor foi semelhante em todos os grupos, não havendo superioridade de nenhum dos esquemas terapêuticos sobre o outro, portanto a carbamazepina isolada ou associada a amitriptilina e a gabapentina isolada ou associada a amitriptilina foram igualmente eficientes na redução da dor que os pacientes apresentavam no momento de inclusão no estudo, porém a duração da dor, em dias, foi maior no grupo medicado com a gabapentina isolada, foi menor e igual nos grupos medicados com a carbamazepina e com a gabapentina associada a amitriptilina e teve uma duração intermediária no grupo medicado com a carbamazepina associada a amitriptilina, embora a diferença não tenha sido significativa pela análise estatística. Todos os fármacos foram igualmente eficazes na redução do consumo da prednisona e na necessidade do uso de talidomida. A queixa de queimação, de parestesia, de sensação de choque e de alteração da sensibilidade, bem como da necessidade de realização de neurólise foi semelhante nos quatro grupos do estudo e a incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento também foi semelhante em todos os grupos / This study is a clinical trial. During the present study a prospective controlled four-way crossover double-blind randomized protocol was followed. Eighty hansen\'s patients, male and female, aged 18 to 65, with neuropathic pain took part. The patients were divided into 4 groups as follows: Group G -patients treated with a gabapentin 400 mg dose daily; Group C - patients treated with a carbamazepine 200 mg dose daily; Group GA - patients treated with a gabapentin 400 mg dose in association with an amitriptyline 25 mg daily, Group CA - patients treated with a carbamazepine 200 mg dose in association with an amitriptyline 25 mg daily. All four groups were assessed for four months taking into account pain intensity, prednisone consumption, the amount of thalidomide needed, burn sensation complaints, paresthesia, numbness, shock sensitivity and alterations to sensitivity, as well as neurolysis and side effects related to the treatment. The results of the study demonstrated that intensity of pain was similar in patients belonging to all four groups, both at the moment of inclusion and at the end of the study, and the reduction in the intensity of pain was also similar in all groups, without any report of superior effectiveness in any of the four groups studied. Therefore, the gabapentin and the carbamazepine, alone or in association with amitriptyline, proved to be equally effective in the reduction of the pain the patients felt at the moment of their inclusion to the present study. On the other hand, during the assessment of the duration of pain in days we noticed that it lasted longer in the group treated only with gabapentin, it was shorter or the same in the groups treated with carbamazepine and with gabapentin in association with an amitriptyline, and was considered intermediary in the group treated with carbamazepine in association with an amitriptyline, even though the difference was not considered significant in terms of statistical analysis. All the substances proved to be equally effective in the reduction of the consumption of prednisone and the need of thalidomide. The reports on burn sensation complaints; paresthesia, numbness, shock sensitivity and alterations to sensitivity, as well as neurolysis were also very similar in the four groups pertaining this study, as well as the side effects related to the treatment which were similar in all four groups