En muchos estudios clínicos es muy frecuente el uso de modelo de riesgos proporcionales de Cox; el cual asume riesgos proporcionales y restringe a que el logaritmo de la razón de riesgo sea lineal en las covariables, lo cual en muchos casos no se verifica. En este sentido, una forma funcional no lineal del efecto de las covariables puede ser aproximada por una función spline. En este trabajo, se presenta la metodología del modelo de regresión de Cox usando splines, particularmente regresión splines y P-splines, para aproximar la forma funcional no-lineal de los efectos de las covariables en la función de riesgo. Como una aplicación, se analiza los datos de pacientes con LNH para determinar los factores pronósticos para la supervivencia global. Los resultados muestran que el efecto de las covariables contínuas como hemoglobina, leucocitos, linfocitos y DHL presentan una forma funcional no lineal en el logaritmo de la razón de riesgo. -- Palabras claves: Modelo de Cox, regresión splines, P-splines, LNH. / -- In many clinical studies, Cox proportional hazard model is very common to use, it assumes proportional hazard and restricts the log hazard ratio to be linear in the covariates; these asumptions can not be verified. In this way, a nonlinear functional form of the covariates effect can be approximated by a spline function. In this paper, we present the methodology and an application of Cox model using splines, particularly regression splines and P-splines, to approximate the nonlinear functional form of the effect of covariates on the hazard function. As an application, we analyse data from patients with NHL to determine prognostic factors for overall survival. These results show that the effect of continuous covariates as: hemoglobin, leukocytes, lymphocytes and LDH have a nonlinear form with the log hazard ratio. -- Keywords: Cox model, regression splines, P-spline, NHL. / Tesis

Los modelos lineales mixtos conjuntos de clases latentes, propuestos por Proust-Lima et al. (2015), permiten modelar de manera conjunta un proceso longitudinal y un proceso de supervivencia, calculando también la probabilidad de pertenencia a determinadas clases latentes que puedan existir en la población en estudio. En el presente trabajo se describen los componentes que conforman este modelo, y mediante un estudio de simulación se evalúa y analiza la implementación de su estimación. El modelo se aplica finalmente a un conjunto de datos longitudinales de pacientes diagnosticados con Cáncer de Próstata, permitiéndonos la identificación de clases latentes que se asocian luego con el estadío clínico de los pacientes. / The joint latent class mixed model, proposed by Proust-Lima et al. (2015), allows to jointly model a longitudinal process and a survival process, also calculating the probability of belonging to certain latent classes in the study population. In our study, we describe the components that make up this model (Proust-Lima et al. (2017)) and through a simulation study we assesed the implementation of its estimation. The model is finally applied to a set of longitudinal data of Prostate Cancer diagnosed patients allowing us to identify latent classes that are then associated with the clinical stage of the patients. / Tesis

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Objetivo: Identificar factores asociados a la sobrevida global y a la sobrevida libre de enfermedad en la población peruana del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) con cáncer de mama triple negativo que recibió quimioterapia neoadyuvante y posterior tratamiento quirúrgico. Metodología: Estudio de cohorte retrospectiva que incluyó 175 pacientes con cáncer de mama triple negativo con quimioterapia neoadyuvante y tratamiento quirúrgico atendidos en el INEN entre los años 2009 y 2014. Se elaboró una ficha de recolección de datos para la obtención de información sociodemográfica y clínica. Para la medición de la variable Respuesta Patológica, definida mediante grados que determinan la ausencia, presencia parcial o total de células neoplásicas, se empleó la clasificación de Miller-Payne, consignada en el reporte de cirugía de la paciente. Para la descripción de la Sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad se construyó curvas de Kaplan-Meier. Se estimó la razón inmediata de riesgo (“Hazard Ratio” (HR)) de manera bivariada y multivariada por medio del Modelo de Regresión de Cox. Resultados: Los factores que fueron asociados a una menor sobrevida global fueron un mayor tamaño tumoral (HR= 1,09; 95% IC, 1,03 - 1,14; p<0,01) y la afectación ganglionar (HR=3,63; 95% IC, 1,98 - 6,67; p<0,00). Una mayor sobrevida global fue asociada una respuesta patológica completa (HR=0,36; 95% IC, 0,14 - 0,90; p=0,03). El 22,8% del total de pacientes presentó una respuesta patológica completa, que corresponde a la ausencia de células cancerígenas mediante estudios histológicos posterior al tratamiento neoadyuvante, lo cual estuvo asociado a un menor tamaño tumoral (p<0,01) y una intervención quirúrgica tipo conservadora (p<0,01). La edad estuvo asociada a la sobrevida libre de enfermedad en el análisis bivariado; sin embargo, en el análisis multivariado no se encontraron factores asociados estadísticamente significativos. Conclusión: La sobrevida global de pacientes con cáncer de mama triple negativo en esta población se ve afectada negativamente por un mayor tamaño tumoral y la afectación ganglionar. La respuesta patológica completa se encuentra asociada a una mayor sobrevida global. No se encontraron factores asociados de manera significativa a la sobrevida libre de enfermedad. / Objective: The aim of this study is to identify associated factors with overall survival and disease-free survival in the Peruvian population attended at the Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) with triple-negative breast cancer that received neoadjuvant chemotherapy, and subsequent surgical treatment. Methods: A retrospective cohort study that included 175 patients with triple negative breast cancer with neoadjuvant chemotherapy and surgical treatment attended in the INEN between 2009 and 2014. A data collection form was drawn up to obtain sociodemographic and clinical information. For the measurement of the variable Pathological Response, defined by degrees that determine the absence, partial or total presence of neoplastic cells, the Miller-Payne classification was used, consigned in the patient's surgery report. Kaplan-Meier curves were constructed for the description of overall survival and disease-free survival. A hazard ratio (HR) was estimated in a bivariate and multivariate manner through the Cox Regression Model. Results: The factors that were associated with a lower overall survival were tumor size (HR= 1.09; 95% IC, 1.03 - 1.14; p<0.01) and lymph node involvement (HR=3.63; 95% IC, 1.98 - 6.67; p<0.00). A greater overall survival was associated with a complete pathological response (HR=0.36; 95% IC, 0.14 - 0.90; p=0.03). A total of 22.8% of patients presented complete pathological response, which corresponds to the absence of cancer cells through histological studies after neoadjuvant treatment, which was associated with a smaller tumor size (p <0.01) and conservative surgical intervention (p <0.01). No factors significantly associated with disease-free survival were found. Age was associated with disease-free survival in the bivariate analysis; however, in the multivariate analysis no statistically significant associated factors were found. Conclusions: The overall survival of patients with triple negative breast cancer in this population is negatively affected by a larger tumor size and lymph node involvement. The complete pathological response is associated with greater overall survival. No factors were found to be significantly associated with disease-free survival.

El análisis de supervivencia consiste en una colección de procedimientos estadísticos que permiten analizar y modelar, a los datos relacionados a la variable respuesta T, que a partir de un tiempo inicial pre-establecido; T representa el tiempo de seguimiento hasta la ocurrencia de un determinado suceso o evento de interés previamente fijado por el investigador, de modo que este evento de interés puede ser: muerte, fallo de un injerto renal, efectividad de un tratamiento, aparición de una complicación clínica, etc. Dichos procedimientos son hoy en día, una metodología fundamental en gran parte de los ensayos clínicos y de los estudios epidemiológicos que son experimentos de tipo longitudinal y prospectivo. El análisis de supervivencia se aplica a los datos biomédicos obtenidos según un protocolo que consiste en definir de manera precisa el momento inicial de la observación y el momento final, ya que la variable aleatoria T representa el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento u observación y la consecución de un cierto evento de interés llamado falla o muerte. Sin embargo, puede haber individuos que no presentan el evento respectivo pre-establecido mientras dure el periodo de seguimiento, a los cuales, se les denomina individuos censurados o datos censurados; por eso, el objetivo principal del análisis de supervivencia es incorporar a su análisis ésta información parcial proporcionada por los individuos censurados mediante métodos desarrollados para ese fin.

Objetivo: Evaluar supervivencia y factores asociados en pacientes con CPCNP con la mutación del gen EGFR tratados con ITK en un Hospital de referencia peruano.Métodos: Se realizó un estudio observacional analítico de tipo cohorte retrospectivo durante 2009-2015. Las variables categóricas se presentaron como frecuencias y porcentajes. Se presentó la curva de Kaplan-Meier. Para el análisis bivariado, se analizó la asociación entre variables independientes y sobrevida utilizando el log Rank Test. Para el análisis multivariado se utilizó el método de riesgos proporcionales de Cox. Resultados: Se incluyeron 72 pacientes, seguidos durante un total de 1144 meses. Predominó género femenino (61.11%), pacientes no fumadores (62.50%), subtipo histológico adenocarcinoma (76.38%). El tipo de mutación del gen EGFR más frecuente fue la deleción del exón 19 (65.27%). La historia de tabaquismo fue del 37.5%. La mayoría de los pacientes se presentaron con comorbilidades (77.78%) siendo hipertensión arterial la más frecuente. Casi la totalidad de los pacientes se encontró en estadio IV. Fallecieron 65 (90.28%) casos. Se estimó que la mediana de sobrevida fue de 9.3 meses IC=95%(7.01-16.93). Al comparar las curvas de sobrevida (Long Rank test) se encontró que tipo histológico (p=0.01), lugar de mutación (p=0.06), hemoglobina (p=0.01) y edad (p=0.01) de los pacientes fueron significativas para la supervivencia global. En el análisis multivariado las variables asociadas significativamente fueron edad (HR=1.02, IC=1-1.04, p=0.009) y hemoglobina (HR=0.70, IC=0.55-0.89, p=0.003). Conclusión: La mediana de sobrevida global de los pacientes con mutación del gen EGFR con CPCNP tratados con ITK fue de 9,3 meses. Se encontró que una menor edad y una mayor cifra de hemoglobina fueron los factores asociados a una mayor sobrevida. / Objective: Evaluate the survival and prognostic factors in EGFR mutation non-small cell lung cancer (NSCLC) patients treated with tyrosine inhibitors (TKI) in a Peruvian reference hospital. Methods: Retrospective cohort analytical observational study was conducted in NSCLC patients from 2009-2015. Kaplan-Meier curve was presented. For the bivariate analysis, the association between independent variables and survival is analyzed using the Long-Rank test. For the multivariate analysis, the Cox proportional hazards method is used to calculate hazard ratios (HRs) and corresponding 95% confidence intervals (CIs) using time-to-event outcomes. Results: Were included 72 patients, following for a total of 1144 months. Predominantly female gender (61.11%), never smoked patients (62.50%), histological adenocarcinoma subtype (76.38%). The most frequent EGFR mutation was the deletion of exon 19 (65.27%). The history of smoking was 37.5%. The majority of patients present with comorbidities (77.78%), hypertension being the most frequent. Almost all patients were found in stage IV. 65 (90.28%) cases died. It was estimated that the median survival was 9.3 months CI = 95% (7.01-16.93). When comparing the survival curves using Long Range Test, it was found that histological type (p = 0.01), place of mutation (p = 0.06), hemoglobin (p = 0.01) and age (p = 0.01) were significant for overall survival. In the multivariate analysis significant characteristicsthe were age (HR = 1.02, CI = 1-1.04, p = 0.009) and hemoglobin (HR = 0.70, CI = 0.55-0.89, p = 0.003). Conclusion: The median overall survival of positive EGFR mutation NSCLC patients treated with TKI was 9.3 months. An association was found between a younger age and an a higher hemoglobin level with a longer survival. / Tesis

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Realiza una aplicación del modelo de riesgos proporcionales de Cox para identificar algunas variables explicativas del riesgo de incumplimiento de los nuevos deudores de créditos corporativos y a grandes empresas. Las características del deudor (sector económico, endeudamiento, rentabilidad, tamaño de la empresa), del crédito (saldo inicial, porcentaje en moneda extranjera, porcentaje de garantías), la agrupación de la entidad y el índice de confianza empresarial fueron identificados como factores asociados con el incumplimiento en el pago de los créditos de las empresas corporativas y grandes. / Tesis

Los modelos lineales mixtos conjuntos de clases latentes, propuestos por Proust-Lima et al. (2015), permiten modelar de manera conjunta un proceso longitudinal y un proceso de supervivencia, calculando también la probabilidad de pertenencia a determinadas clases latentes que puedan existir en la población en estudio. En el presente trabajo se describen los componentes que conforman este modelo, y mediante un estudio de simulación se evalúa y analiza la implementación de su estimación. El modelo se aplica finalmente a un conjunto de datos longitudinales de pacientes diagnosticados con Cáncer de Próstata, permitiéndonos la identificación de clases latentes que se asocian luego con el estadío clínico de los pacientes. / The joint latent class mixed model, proposed by Proust-Lima et al. (2015), allows to jointly model a longitudinal process and a survival process, also calculating the probability of belonging to certain latent classes in the study population. In our study, we describe the components that make up this model (Proust-Lima et al. (2017)) and through a simulation study we assesed the implementation of its estimation. The model is finally applied to a set of longitudinal data of Prostate Cancer diagnosed patients allowing us to identify latent classes that are then associated with the clinical stage of the patients.