Orientador: José Luiz Gasche / Resumo: Aneurismas são anormalidades formadas em algumas partes do sistema vascular humano e se caracterizam por regiões dilatadas e finas da parede arterial. Um dos tipos mais comuns ocorre no interior das artérias que chegam ao cérebro, no chamado círculo de Willis. Estes casos de aneurismas intracranianos são extremamente perigosos, pois em caso de rompimento podem ocasionar hemorragia cerebral, com consequente morte ou presença de sequelas permanentes no paciente. As causas dos aneurismas vêm sendo investigadas há tempos, e os pesquisadores concordam que os fenômenos hemodinâmicos têm papel fundamental na formação, crescimento e ruptura do aneurisma cerebral. Entretanto, os procedimentos experimentais para se conhecer melhor as características do escoamento de sangue no interior do aneurisma ainda são de difícil realização. A partir do desenvolvimento de técnicas de mapeamento do sistema vascular cerebral, pôde-se obter a geometria de aneurismas de modo que métodos numéricos na solução de problemas de escoamento passaram a ser utilizados. A partir de então, diversas pesquisas vêm sendo feitas visando a investigação da influência das variáveis biológicas e hemodinâmicas na ruptura do aneurisma. Entretanto, apenas recentemente foi dado foco na influência da interação fluido-estrutura que existe neste problema, devido a flexibilidade da parede da artéria. Assim, usando geometrias de aneurismas específicos de pacientes, simulamos o escoamento sanguíneo utilizando o pacote open-source... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Aneurysms are abnormalities formed in some regions of the human vascular system and are characterized by dilated and thin regions of the arterial wall. One of the most common types occurs inside the brain arteries in the so-called circle of Willis. These intracranial aneurysms are extremely dangerous, because in case of rupture they can cause sub-arachnoid hemorrhage, with consequent death or presence of permanent damage to the patient. Causes of aneurysms have been investigated for a long time, and researchers agree that hemodynamic effects play a key role in the formation, growth, and rupture of brain aneurysms. However, the experimental procedures to better understand the characteristics of blood flow within the aneurysm are still difficult to perform. With the development of scanning techniques of the cerebral vascular system, it has been possible to obtain the geometry of aneurysms and then with that numerical methods for the solution of blood flow have begun to be used. Since then, several researchers have been investigating the influence of biological and hemodynamic variables on aneurysms rupture. However, it has been only in the last decade that the influence of fluid-structure interaction, due to the flexibility of the artery wall, on those variables has been investigated. In this context and using patient-specific aneurysm geometries, we simulated the blood flow using the opensource library foam-extend, which uses a partitioned methodology to numerically solve the ... (Complete abstract click electronic access below) / Résumé: Les anévrismes sont des anomalies formées sur certaines régions du système vasculaire humain et sont caractérisés par des régions dilatées de la paroi artérielle, avec une petite épaisseur. L’un des types les plus communs se produit à l’intérieur des artères de la base du cerveau, dans le cercle de Willis. Ces cas d’anévrismes intracrâniens sont extrêmement dangereux car ils peuvent provoquer une hémorragie sous-arachnoïdienne en cas de rupture, avec la mort ou la présence d’un dommage définitif pour le patient. Les causes d’anévrismes sont étudiées depuis longtemps et des recherches reconnaissent que les effets hémodynamiques jouent un rôle clé dans la formation, la croissance, et la rupture des anévrismes intracrâniens. Cependant, les procédures expérimentales pour mieux comprendre les caractéristiques de l’écoulement du sang dans l’anévrisme sont encore difficiles à réaliser. Avec le développement de techniques des images du système vasculaire cérébral, il a été possible d’obtenir la géométrie des anévrismes, donc des méthodes numériques ont commencé à être utilisées pour la solution de l’écoulement dans les anévrismes, et alors plusieurs recherches ont étudié l’influence des variables biologiques et hémodynamiques sur la rupture de l’anévrisme. Cependant, ce n’est que dans la dernière décennie que l’influence de l’interaction fluide-structure, due à la flexibilité de la paroi de l’artère, sur ces variables a été étudiée. Dans ce contexte et à l’aide de géométries d’anévri... (Résumé complet accès életronique ci-dessous) / Mestre

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L’un des types les plus communs se produit à l’intérieur des artères de la base du cerveau, dans le cercle de Willis. Ces cas d’anévrismes intracrâniens sont extrêmement dangereux car ils peuvent provoquer une hémorragie sous-arachnoïdienne en cas de rupture, avec la mort ou la présence d’un dommage définitif pour le patient. Les causes d’anévrismes sont étudiées depuis longtemps et des recherches reconnaissent que les effets hémodynamiques jouent un rôle clé dans la formation, la croissance, et la rupture des anévrismes intracrâniens. Cependant, les procédures expérimentales pour mieux comprendre les caractéristiques de l’écoulement du sang dans l’anévrisme sont encore difficiles à réaliser. Avec le développement de techniques des images du système vasculaire cérébral, il a été possible d’obtenir la géométrie des anévrismes, donc des méthodes numériques ont commencé à être utilisées pour la solution de l’écoulement dans les anévrismes, et alors plusieurs recherches ont étudié l’influence des variables biologiques et hémodynamiques sur la rupture de l’anévrisme. Cependant, ce n’est que dans la dernière décennie que l’influence de l’interaction fluide-structure, due à la flexibilité de la paroi de l’artère, sur ces variables a été étudiée. Dans ce contexte et à l’aide de géométries d’anévrismes spécifiques des patients, des simulations numériques ont été effectuées avec le logiciel open-source foam-extend, qui utilise une méthodologie partitionnée pour résoudre numériquement le problème d’interaction fluide-structure. En comparant les paramètres qui peuvent conduire à la rupture – tels que le cisaillement sur la paroi et l’indice d’oscillation du cisaillement – entre les résultats des simulations avec l’hypothèse de la paroi rigide et élastique, nous avons évalué l’influence de la flexibilité de la paroi de l’anévrisme sur ces paramètres, en concluant que cette flexibilité change les valeurs de ces paramètres, donc l’option de traitement peut changer si le médecin les utilise pour décider de traiter le patient. / Aneurismas são anormalidades formadas em algumas partes do sistema vascular humano e se caracterizam por regiões dilatadas e finas da parede arterial. Um dos tipos mais comuns ocorre no interior das artérias que chegam ao cérebro, no chamado círculo de Willis. Estes casos de aneurismas intracranianos são extremamente perigosos, pois em caso de rompimento podem ocasionar hemorragia cerebral, com consequente morte ou presença de sequelas permanentes no paciente. As causas dos aneurismas vêm sendo investigadas há tempos, e os pesquisadores concordam que os fenômenos hemodinâmicos têm papel fundamental na formação, crescimento e ruptura do aneurisma cerebral. Entretanto, os procedimentos experimentais para se conhecer melhor as características do escoamento de sangue no interior do aneurisma ainda são de difícil realização. A partir do desenvolvimento de técnicas de mapeamento do sistema vascular cerebral, pôde-se obter a geometria de aneurismas de modo que métodos numéricos na solução de problemas de escoamento passaram a ser utilizados. A partir de então, diversas pesquisas vêm sendo feitas visando a investigação da influência das variáveis biológicas e hemodinâmicas na ruptura do aneurisma. Entretanto, apenas recentemente foi dado foco na influência da interação fluido-estrutura que existe neste problema, devido a flexibilidade da parede da artéria. Assim, usando geometrias de aneurismas específicos de pacientes, simulamos o escoamento sanguíneo utilizando o pacote open-source foam-extend, que possui uma metodologia particionada implementada para resolver numericamente o problema de interação fluido-estrutura. Através de comparação dos parâmetros que podem levar a ruptura -- tensão de cisalhamento na parede e índice de oscilação do cisalhamento -- entre os resultados das simulações considerando as hipóteses de parede rígida e flexível, avaliamos a influência da flexibilidade da parede em tais parâmetros, concluindo que tal flexibilidade tem influência nos parâmetros que podem levar à ruptura do aneurisma a ponto de alterar a decisão de tratamento, caso ela fosse feita baseada em tais parâmetros. / Aneurysms are abnormalities formed in some regions of the human vascular system and are characterized by dilated and thin regions of the arterial wall. One of the most common types occurs inside the brain arteries in the so-called circle of Willis. These intracranial aneurysms are extremely dangerous, because in case of rupture they can cause sub-arachnoid hemorrhage, with consequent death or presence of permanent damage to the patient. Causes of aneurysms have been investigated for a long time, and researchers agree that hemodynamic effects play a key role in the formation, growth, and rupture of brain aneurysms. However, the experimental procedures to better understand the characteristics of blood flow within the aneurysm are still difficult to perform. With the development of scanning techniques of the cerebral vascular system, it has been possible to obtain the geometry of aneurysms and then with that numerical methods for the solution of blood flow have begun to be used. Since then, several researchers have been investigating the influence of biological and hemodynamic variables on aneurysms rupture. However, it has been only in the last decade that the influence of fluid-structure interaction, due to the flexibility of the artery wall, on those variables has been investigated. In this context and using patient-specific aneurysm geometries, we simulated the blood flow using the opensource library foam-extend, which uses a partitioned methodology to numerically solve the fluid-structure interaction problem. By comparing the parameters that can lead to rupture – wall shear stress and oscillatory shear index – between the results of the simulations considering the rigid and flexible walls hypotheses, we evaluated the influence of wall flexibility on such parameters, concluding that the flexibility influences the parameters that can lead to rupture, changing the decision of treatment if made using those parameters.

Les Inuits du Nunavik regroupent des peuples autochtones de l'Arctique qui au fil de l’histoire ont formé une petite population isolée dans la région du Nunavik (nord de la province de Québec, Canada). Le profil génétique unique des Inuits du Nunavik est le résultat d’une adaptation à leur milieu de vie et il est considéré comme lié à certaines de leurs susceptibilités pathologiques. Une évolution neutre, ainsi qu’une suite d’événements adaptatifs, ont façonné le génome de ces Inuits et indirectement engendré leur prédisposition accrue à certains troubles cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires (ex : hypertension et anévrismes intracrâniens (AI)). Les AI sont des faiblesses cérébro-vasculaires localisées pouvant mener à des dilatations et renflements localisés de la paroi vasculaire. De telles distorsions sont susceptibles de perturber les vaisseaux et entrainer des hémorragies sous-arachnoïdiennes. Les AI sont un désordre complexe dont la prévalence est élevée (4-8%) et différentes populations (non reliées aux Inuits) ont aussi un risque accru de développer des AI. Le développement des AI est associé à la fois à des facteurs environnementaux et génétiques; plusieurs études génomiques ont identifié des régions associées aux AI. Une grande part de l'héritabilité génétique des AI demeure encore inexpliquée, en particulier dans des populations autres que les finnois et les japonais. Toutefois il est à noter que peu d’études génétiques des AI ont tenu compte de la contribution de variations génétiques spécifiques à la population étudiée. Pour améliorer nos connaissances sur la part encore inexpliquée de l'héritabilité des AI (qui implique une grande hétérogénéité génétique et des variations peu pénétrantes), nous avons combiné le séquençage à haut débit au génotypage des polymorphismes sur puces afin d’établir la signature génétique des deux populations fondatrices du Québec prédisposées aux AI (Inuits du Nunavik et Canadiens français). Comme ces populations ont des caractéristiques distinctes, nous avons utilisé des approches différentes pour tenter d’identifier des facteurs de risque génétiques. Les Inuits du Nunavik représentent une population autochtone et de nombreux aspects de leur signature génétique diffèrent de celles des principales populations, nous avons choisi d’approfondir leur histoire et profil génomique avant de vérifier si des associations génomiques pouvaient être établies avec les IA. Nous avons tout d'abord examiné les régions codantes du génome et observé de nombreuses composantes génétiques spécifiques aux Inuits du Nunavik qui reflètent que la population s’est adaptée à son environnement (ex: ascendance Inuit homogène, augmentation du déséquilibre de liaison et signature génétique). Des signes de sélection naturelle, jusqu’alors non-identifiés, ont révélé une accumulation de variations génétiques dans des gènes impliqués dans le processus d'adhésion cellulaire et de la réponse immunitaire (ex. CPNE7 et ICAM5). D'autres analyses ont révélé un variant dans le gène CCM2 qui présente une sélection positive et est significativement associé aux AI chez les Inuits du Nunavik. En ce qui concerne l'étiologie génétique des AI dans la population des Canadiens français, nous avons adopté une approche différente et utilisé des variations spécifiques aux Canadiens français, qui ont été identifiées par le séquençage complet de l'exome. Ces variations ont permis de générer une liste de gènes à risque potentiel, qui ont ensuite été priorisés en utilisant un test d'association par gène de type « burden ». RNF213 est apparu comme le meilleur gène candidat; il est vraisemblablement la conséquence d’une dérive génétique. Les mesures génétiques et fonctionnelles subséquentes ont validé la contribution possible de RNF213 au développement des AI chez les Canadiens français. Les résultats présentés dans cette thèse soulignent l'importance de prendre en compte le contexte génétique spécifique apporté par l'évolution lorsqu'une maladie complexe est étudiée. Il a également été montré que les variations d’un gène spécifique (ex. CCM2 et RNF213) peuvent contribuer au développement de différentes pathologies lorsqu'ils sont observés dans des populations distinctes. D'une manière générale, nos découvertes génétiques ont permis d’identifier de nouvelles « pièces » génétiques et pour avancer le « casse-tête » incomplet de l'héritabilité génétique des AI ; la génétique des populations a été un élément clé pour cette avancée. / Nunavik Inuit is a group of Arctic indigenous people, who have historically presented as a small and isolated population across the Nunavik region of northern Quebec (Canada). The unique genetic profile of Nunavik Inuit is the result of years of adaptation to their living condition, and it is likely responsible for their increased susceptibility to certain pathological conditions. Prior studies have shown that as a consequence of neutral evolution or past adaptive events, today’s Inuit are predisposed to cardio-cerebrovascular disorders, e.g. hypertension and intracranial aneurysm (IA). IA is defined as localized cerebrovascular weakness which leads to vascular dilation or ballooning, and such distortions are susceptible to disrupt the affected vessels and lead to subarachnoid hemorrhage. It is a complex disorder with a high prevalence (4-8%) and certain populations have been observed to present an increased risk of developing IA. Both environmental and genetic factors are deemed to contribute to the development of IA and in regards to the latter, independent genome-wide association studies (GWAS) have identified multiple loci associated with IA. Nonetheless, there is still a large portion of the genetic heritability of IA, especially in different populations other than Finnish and Japanese that remains unexplained. However, fewer IA genetic studies have taken in consideration the contribution of population specific genetic variants. To address some of the IA missing heritability that is deemed to be accountable to its genetic heterogeneity and low penetrance, we have combined high throughput sequencing (HTS) with SNP-chip genotyping to examine the genetic signatures of two founder populations from Quebec that are predisposed to IA, including Nunavik Inuit and French-Canadians (FC). Because these populations have distinct genetic characteristics, we used different approaches for the identification of genetic risk factors. Nunavik Inuit is an indigenous population and many aspects of its genetic signatures differ from those of separate world-wide major populations; therefore we chose to conduct extensive population genetic studies in regards to their genetic history and genomic profile before we undertook to test if any association could be established between genomic loci and disease susceptibility. We observed many genetic components that are specific to the Nunavik Inuit population, including its homogeneous Inuit ancestry, increased linkage disequilibrium (LD) and genetic signatures which reflect the population had a long history of adaptations to their environment. Previously unidentified signals of natural selection, which focused on coding regions of the genome revealed an accumulation of genetic variants in genes involved in the processes of cell adhesion and immune responses (e.g. CPNE7 and ICAM5). Further analyses revealed a variant in CCM2 to be under positive selection and significantly associated with IA in Nunavik Inuit. In regard to the genetic etiology of IA in the French-Canadian population, we took a different approach and used French-Canadian specific variants that were identified by whole exome sequencing to generate a list of potential risk genes; which were further prioritized using a gene based burden association test. RNF213 emerged as a prime candidate gene that had undergone possible genetic drift and the follow-up genetic and functional examinations further supported its potential contribution to the development of IA among French-Canadians. The results presented in this thesis highlighted the importance of taking into consideration the specific genetic background brought by natural selection or genetic drift, both are driving forces of evolution, when a complex disease is being studied. It also further confirmed that variants in a specific gene (e.g. RNF213 or CCM2) may contribute to the development of different pathogenesis when examined in distinct populations. Overall as our genetic findings identified new genetic “pieces” that further completed the missing heritability “puzzle” of IA genetics; evidence for these “pieces” were interestingly highlighted through population genetics.