Les Inuits du Nunavik regroupent des peuples autochtones de l'Arctique qui au fil de l’histoire ont formé une petite population isolée dans la région du Nunavik (nord de la province de Québec, Canada). Le profil génétique unique des Inuits du Nunavik est le résultat d’une adaptation à leur milieu de vie et il est considéré comme lié à certaines de leurs susceptibilités pathologiques. Une évolution neutre, ainsi qu’une suite d’événements adaptatifs, ont façonné le génome de ces Inuits et indirectement engendré leur prédisposition accrue à certains troubles cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires (ex : hypertension et anévrismes intracrâniens (AI)). Les AI sont des faiblesses cérébro-vasculaires localisées pouvant mener à des dilatations et renflements localisés de la paroi vasculaire. De telles distorsions sont susceptibles de perturber les vaisseaux et entrainer des hémorragies sous-arachnoïdiennes. Les AI sont un désordre complexe dont la prévalence est élevée (4-8%) et différentes populations (non reliées aux Inuits) ont aussi un risque accru de développer des AI. Le développement des AI est associé à la fois à des facteurs environnementaux et génétiques; plusieurs études génomiques ont identifié des régions associées aux AI. Une grande part de l'héritabilité génétique des AI demeure encore inexpliquée, en particulier dans des populations autres que les finnois et les japonais. Toutefois il est à noter que peu d’études génétiques des AI ont tenu compte de la contribution de variations génétiques spécifiques à la population étudiée. Pour améliorer nos connaissances sur la part encore inexpliquée de l'héritabilité des AI (qui implique une grande hétérogénéité génétique et des variations peu pénétrantes), nous avons combiné le séquençage à haut débit au génotypage des polymorphismes sur puces afin d’établir la signature génétique des deux populations fondatrices du Québec prédisposées aux AI (Inuits du Nunavik et Canadiens français). Comme ces populations ont des caractéristiques distinctes, nous avons utilisé des approches différentes pour tenter d’identifier des facteurs de risque génétiques. Les Inuits du Nunavik représentent une population autochtone et de nombreux aspects de leur signature génétique diffèrent de celles des principales populations, nous avons choisi d’approfondir leur histoire et profil génomique avant de vérifier si des associations génomiques pouvaient être établies avec les IA. Nous avons tout d'abord examiné les régions codantes du génome et observé de nombreuses composantes génétiques spécifiques aux Inuits du Nunavik qui reflètent que la population s’est adaptée à son environnement (ex: ascendance Inuit homogène, augmentation du déséquilibre de liaison et signature génétique). Des signes de sélection naturelle, jusqu’alors non-identifiés, ont révélé une accumulation de variations génétiques dans des gènes impliqués dans le processus d'adhésion cellulaire et de la réponse immunitaire (ex. CPNE7 et ICAM5). D'autres analyses ont révélé un variant dans le gène CCM2 qui présente une sélection positive et est significativement associé aux AI chez les Inuits du Nunavik. En ce qui concerne l'étiologie génétique des AI dans la population des Canadiens français, nous avons adopté une approche différente et utilisé des variations spécifiques aux Canadiens français, qui ont été identifiées par le séquençage complet de l'exome. Ces variations ont permis de générer une liste de gènes à risque potentiel, qui ont ensuite été priorisés en utilisant un test d'association par gène de type « burden ». RNF213 est apparu comme le meilleur gène candidat; il est vraisemblablement la conséquence d’une dérive génétique. Les mesures génétiques et fonctionnelles subséquentes ont validé la contribution possible de RNF213 au développement des AI chez les Canadiens français. Les résultats présentés dans cette thèse soulignent l'importance de prendre en compte le contexte génétique spécifique apporté par l'évolution lorsqu'une maladie complexe est étudiée. Il a également été montré que les variations d’un gène spécifique (ex. CCM2 et RNF213) peuvent contribuer au développement de différentes pathologies lorsqu'ils sont observés dans des populations distinctes. D'une manière générale, nos découvertes génétiques ont permis d’identifier de nouvelles « pièces » génétiques et pour avancer le « casse-tête » incomplet de l'héritabilité génétique des AI ; la génétique des populations a été un élément clé pour cette avancée. / Nunavik Inuit is a group of Arctic indigenous people, who have historically presented as a small and isolated population across the Nunavik region of northern Quebec (Canada). The unique genetic profile of Nunavik Inuit is the result of years of adaptation to their living condition, and it is likely responsible for their increased susceptibility to certain pathological conditions. Prior studies have shown that as a consequence of neutral evolution or past adaptive events, today’s Inuit are predisposed to cardio-cerebrovascular disorders, e.g. hypertension and intracranial aneurysm (IA). IA is defined as localized cerebrovascular weakness which leads to vascular dilation or ballooning, and such distortions are susceptible to disrupt the affected vessels and lead to subarachnoid hemorrhage. It is a complex disorder with a high prevalence (4-8%) and certain populations have been observed to present an increased risk of developing IA. Both environmental and genetic factors are deemed to contribute to the development of IA and in regards to the latter, independent genome-wide association studies (GWAS) have identified multiple loci associated with IA. Nonetheless, there is still a large portion of the genetic heritability of IA, especially in different populations other than Finnish and Japanese that remains unexplained. However, fewer IA genetic studies have taken in consideration the contribution of population specific genetic variants. To address some of the IA missing heritability that is deemed to be accountable to its genetic heterogeneity and low penetrance, we have combined high throughput sequencing (HTS) with SNP-chip genotyping to examine the genetic signatures of two founder populations from Quebec that are predisposed to IA, including Nunavik Inuit and French-Canadians (FC). Because these populations have distinct genetic characteristics, we used different approaches for the identification of genetic risk factors. Nunavik Inuit is an indigenous population and many aspects of its genetic signatures differ from those of separate world-wide major populations; therefore we chose to conduct extensive population genetic studies in regards to their genetic history and genomic profile before we undertook to test if any association could be established between genomic loci and disease susceptibility. We observed many genetic components that are specific to the Nunavik Inuit population, including its homogeneous Inuit ancestry, increased linkage disequilibrium (LD) and genetic signatures which reflect the population had a long history of adaptations to their environment. Previously unidentified signals of natural selection, which focused on coding regions of the genome revealed an accumulation of genetic variants in genes involved in the processes of cell adhesion and immune responses (e.g. CPNE7 and ICAM5). Further analyses revealed a variant in CCM2 to be under positive selection and significantly associated with IA in Nunavik Inuit. In regard to the genetic etiology of IA in the French-Canadian population, we took a different approach and used French-Canadian specific variants that were identified by whole exome sequencing to generate a list of potential risk genes; which were further prioritized using a gene based burden association test. RNF213 emerged as a prime candidate gene that had undergone possible genetic drift and the follow-up genetic and functional examinations further supported its potential contribution to the development of IA among French-Canadians. The results presented in this thesis highlighted the importance of taking into consideration the specific genetic background brought by natural selection or genetic drift, both are driving forces of evolution, when a complex disease is being studied. It also further confirmed that variants in a specific gene (e.g. RNF213 or CCM2) may contribute to the development of different pathogenesis when examined in distinct populations. Overall as our genetic findings identified new genetic “pieces” that further completed the missing heritability “puzzle” of IA genetics; evidence for these “pieces” were interestingly highlighted through population genetics.

L’anxiété et l’exposition aux contaminants environnementaux sont actuellement deux enjeux internationaux majeurs en santé publique. Plusieurs études ont examiné empiriquement le développement des troubles intériorisés, soit ses corrélats neuronaux et ses facteurs de risque. Plus récemment, l’exposition prénatale et postnatale aux contaminants environnementaux a été soulevé comme un facteur de risque au développement de l’anxiété. Bien que les Inuits du Nunavik sont parmis les plus exposés aux contaminants environnementaux dans le monde et semble particulièrement à risque de développer des troubles intériorisés, la prévalence de l’anxiété et ses facteurs de risque demeurent à être clarifié dans cette population. Les corrélats neuronaux pouvant sous-tendre les liens entre une exposition aux contaminants environnementaux et l’anxiété chez l’humain demeure aussi à être étudié. Le premier article de ma thèse présente une revue de littérature afin de mettre en lumière les associations entre les troubles intériorisés et une exposition prénatale ainsi que postnatale au plomb, au mercure et aux biphényles polychlorés (BPC) dans diverses populations. Le deuxième article étudie empiriquement la présence d’anxiété auprès des adolescents Inuit du Nunavik ainsi que ses principaux facteurs de risque lors du développement, dont l’exposition prénatale et postnatale aux contaminants environnementaux. Cette étude a permis de confirmer des niveaux d’anxiété très élevé et de souligner les facteurs de risque pouvant y contribuer tels qu’être une femme, avoir un moindre quotient intellectuel, être plus exposé au mercure durant les périodes prénatale et posnatale, vivre davantage d’insécurité alimentaire, avoir un plus faible apport vitaminique et avoir été victime davantage d’intimidation. Finalement, le troisième article examine le fonctionnement du circuit neuronal de la peur avec l’imagerie par raisonance magnétique fonctionnelle (IRMf), grâce à une tâche de conditionnement et d’extinction de la peur, selon l’exposition prénatale et postnatale aux contaminants environnementaux. Des différences d’activation dans le cortex préfrontal ont ainsi été retrouvées, soit pour l’exposition prénatale aux BPC dans le cortex orbitofrontal lors du conditionnement ainsi que lors de l’extinction pour l’exposition prénatale au mercure dans le cortex cingulaire antérieur et l’exposition présente au plomb dans le cortex préfrontal dorsolatéral. Tous ces résultats convergent vers des pistes intéressantes pour la compréhension, la prévention et l’intervention. / Anxiety and exposure to environmental contaminants are currently two major international issues in public health. Inuit of Nunavik appear at risk of developing psychological difficulties and more prone to be exposed to environmental contaminants. Several studies have empirically examined the development of anxiety, namely its neural correlates, as well as its risk factors. Environmental contaminants have recently emerged as contributing to the development of internalized disorders. The generalization of such risk factors remains to be validated within the Inuit population of Nunavik. Although closely related to anxiety, the relationship between exposure to environmental contaminants during development and the functioning of the neural circuit of fear remains to be examined. First, we reviewed the literature about association of internalized symptoms-related with prenatal and postnatal exposure to lead, mercury and polychlorinated biphenyls (PCB) in various populations. Next, we empirically examined anxiety levels in adolescent Inuit population of Nunavik and his risk factors, included environmental contaminants. This allowed to highlight very high levels of anxiety, as well as the implication of several risk factors, such as being a woman, higher exposure to mercury during prenatal and postnatal periods, more food insecurity, lower vitamin intake and more bullying experiences. Finally, we explored the functioning of the neural circuitry of fear with a task of conditioning and extinguishing fear, using functional magnetic resonance imaging, according to prenatal and postnatal exposure to environmental contaminants. Activation differences in prefrontal cortex were found, which are in the orbitofrontal cortex for prenatal exposure to PCB during fear conditioning, as well as during fear extinction in the anterior cingular cortex for prenatal exposure to mercury and in the dorsolateral prefrontal cortex for current lead exposure. All these results converge on interesting avenues for understanding, prevention and intervention.