Contexte : La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) affecte approximativement une naissance vivante sur 6000. Les principales sources de morbidité chez les enfants sont des manifestations cliniques affectant le cerveau et le cœur. Quant aux adolescents et aux adultes, ils sont à plus haut risque de développer des angiomyolipomes rénaux (AML) et la lymphangioléiomyomatose pulmonaire (LAM). Objectif : Ce projet de recherche a pour principal objectif de déterminer la capacité du fardeau de la maladie chez l’enfant à prédire le développement futur d’AML et de LAM chez l’adolescent et l’adulte. Méthodes : Les données sur 2420 participants de la TSC (Tuberous sclerosis complex) Alliance Natural History Database ont été utilisées pour développer des modèles de régression logistique afin de prédire les AML et la LAM. Ces modèles comptaient comme variables dix manifestations cliniques de la STB en plus du sexe biologique et de la mutation génétique. Les modèles développés ont été convertis en scores de risque clinique et une validation interne a ensuite été effectuée avec rééchantillonage par bootstrap afin d’évaluer leur performance prédictive à l’aide de mesures de discrimination et de calibration. Résultats : 1000 participants ont été diagnostiqués avec un AML, alors que la LAM a été détectée chez 107 participants. Les scores de risque clinique les moins élevés prédisaient des risques d’AML et de LAM de 0 % et de 5 %, tandis que les scores les plus élevés pouvaient prédire des risques allant jusqu’à 96 % et 54 %, respectivement. La performance prédictive des modèles allait de bonne à excellente (C-Index variant de 0,75 à 0,85). Conclusion : Les scores de risque clinique développés indiquent une bonne capacité des manifestations cliniques sélectionnées à prédire le risque futur des tumeurs, principalement pour les AML. Une validation externe devra cependant être menée afin de confirmer les résultats obtenus dans la présente étude. / Background: Tuberous sclerosis complex (TSC) affects approximately 1/6000 live births. The primary sources of childhood morbidity and mortality are manifestations affecting the brain and heart. Adolescents and adults, on the other hand, are at the greatest risk of developing renal angiomyolipoma (AML) and pulmonary lymphangioleiomyomatosis (LAM). Objective: The main objective of this research project is to determine the ability of the burden of TSC in children to predict the risk of developing AML and LAM in adults. Methods: Data from 2420 participants in the TSC Natural History Database were used to develop logistic regression models to predict AMLs and LAM. Variables used for the models included 10 clinical manifestations of TSC, in addition to biological sex and genetic mutation. The models were converted into clinical risk scores and were internally validated using bootstrap resampling to evaluate their predictive performance with the help of discrimination and calibration measures. Results: 1000 participants were diagnosed with AML, while LAM was seen in 107 participants. The lowest clinical risk scores predicted a risk of AML and LAM of 5% and 0%, while the highest scores predicted a risk of 96% and 54%, respectively. The predictive performance of the models ranged from good to excellent (C-Indexes of 0.75 to 0.85). Conclusions: The clinical risk scores indicated a good ability for the selected clinical manifestations to predict the future risk of tumours, particularly of AML. External validation of the risk scores will be important to confirm the robustness of our findings.

Cette thèse présente des travaux de modélisation mathématique de la croissance tumorale. On détaille dans ce manuscrit la construction d’indicateurs de bio-imagerie, destinés à quantifier l’hétérogénéité tumorale. Un modèle d’équations aux dérivées partielles constitué de deux types de cellules tumorales est étudié par la suite. Le paramétrage de ce modèle est propre à chaque patient et à chaque lésion. Il est effectué grâce à des données d’imagerie médicale (IRM ou scanner), ce qui constitue une méthode non invasive pour le patient. Les indicateurs ainsi que le modèle décrit ont été utilisés dans le cadre du suivi des métastases des lésions rénales de 5 patients traités avec un médicament anti-angiogénique. Enfin, la dernière partie a pour objectif de distinguer différents types de lésions rénales (malignes ou non) grâce à l’imagerie afin de limiter les chirurgies inutiles. On s’est particulièrement attaché à distinguer les carcinomes rénaux à cellules claires des angiomyolipomes pauvres en graisse. / This document deals with mathematical modelling of tumour growth. Biological indicators based on medical images are constructed in order to quantify tumoral heterogeneity. In the first part, a partial differential equations model made of two distinct cell subtypes is being studied. The model’s parameters are unique for each patient and each lesion. They are computed thanks to medical images (MRI or scan), which is a non-invasive method for the patient. Both the indicators and the model described are used on the cases of 5 patients treated with an anti-angiogenic medicine. The last part of the document aims at distinguishing different renal tumour subtypes that can be malignant or benign. Angiomyolipomas and renal cells carcinomas were particulary studied in the last part of the document.

Introdução: com o uso generalizado de métodos de imagem, aumentou-se a detecção de lesões renais como achados incidentais. Tais lesões podem ser tanto benignas, tais como os angiomiolipomas, e outras malignas, como os carcinomas de células renais, portanto torna-se importante um método não-invasivo com boa acurácia para sua distinção . A ultrassonografia é pouco específica para este fim. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética são os métodos mais utilizados na caracterização de lesões incidentais renais. Na Ressonância Magnética, o uso de sequências convencionais ponderadas em T2W e T1W, antes e após a administração endovenosa de contraste paramagnético, mostrou-se pouco eficaz para este fim. Técnicas quantitativas associadas às imagens convencionais, tais como a oposição de fase e a restrição a difusão da água, vêm sendo estudadas, devido ao potencial para melhorar a caracterização não-invasiva, evitando nefrectomias parciais ou totais, e outras intervenções invasivas por lesões benignas. Objetivos: avaliar a acuidade diagnóstica de técnicas combinadas de ressonância magnética para diferenciação de angiomiolipomas pobres em gordura de lesões malignas do rim. Métodos: pacientes que obtiveram o diagnóstico histológico das lesões renais entre os anos de 2010 e 2014 e que realizaram exame pré-operatório. As lesões foram estudadas, colocando-se um ROI (region of interest, no inglês) na maior parte da lesão e córtex renal normal, evitando-se área de não-lesões, calculando a intensidade de sinal nas seqüências T1W in e out-phase, T2W, o Wash in, Wash out relativo e absoluto das lesões e o cálculo absoluto do sinal da lesão no ADC (coeficiente de difusão aparente, do inglês). Os resultados foram obtidos na forma de índices padronizados pelo córtex renal e baço, pelas fases pré e pós-contraste, e de forma absoluta pelo ADC. Os resultados foram confrontados com o diagnóstico final e feito associações estatísticas para observar a relevância. Resultados:Foram estudadas 85 lesões em 74 pacientes, sendo 40 do gênero masculino e 34 do feminino. O cálculo do teor de gordura se mostrou ineficaz para distinção entre CCRs e AMLpg; o índice de intensidade de sinal em T2W, lesão/córtex normal foi útil na diferenciação dos CCRs CC de AMLpg. Outro parâmetro importante foi a cálculo de wash out relativo que se mostrou mais acentuado no AMLpg que em todos os subtipos de CCRs estudados e da medida do ADC médio, que apresentou valores maiores nos casos de CCR CC, em comparação com os outros subtipos e com os AMLpg. Conclusão: As técnicas combinadas de RM, principalmente o índice de sinal T2W da lesão, Wash out relativo e IS do ADC, associados a dados epidemiológicos são viáveis, quando utilizados em conjunto, para a diferenciação de lesões malignas renais dos angiomiolipomas, podendo ter implicações na conduta terapêutica, com redução do número de nefrectomias por lesão benignas. / Introduction: With the widespread use of imaging methods, detection of incidental renal masses has steadily increased in recent years, and these may be either benign, such as angiomyolipoma, or malignant, such as renal cell carcinomas. Therefore, it is important to have a method that allows accurate characterization. Ultrassonography is not very specific for this purpose. CT and MRI are the methods used in the characterization of renal incidental lesions. In MRI, the use of conventional sequences, such as T1W and T2W before and after intravenous administration of paramagnetic contrast media, has proved ineffective for this purpose. Quantitative techniques associated with conventional images, such as chemical shift and diffusion weighted imaging (DWI), have played a key role in this differentiation, which aims to improve characterization, avoiding partial or total nephrectomy, and other invasive interventions for benign lesions. Objectives: to evaluate the diagnostic accuracy of combined techniques of MRI to differentiate fat-poor angiomyolipoma from renal cell carcinomas. Methods: Patients who had a histological diagnosis of renal lesions between 2010 and 2014 and underwent pre-operative exam. An ROI (region of interest)cwas placed in most of the lesion and normal renal cortex, avoiding area of non lesions, by calculating the signal intensity in all sequences, in and out phase T1W, T2W, and the wash in, wash out, relative and absolute, of the lesions and estimation of the ADC. The results were obtained in the form of standardized indices for renal cortex and spleen, the pre- and post-contrast phases, and absolute values for ADC. Results were confronted with the final diagnosis and statistical analysis to observe the relevancy. Results: the estimation of intracellular fat content was ineffective for characterization, while the T2W signal intensity index was used for differentiation between CCRs clear cells from fat-poor AML. Another important parameter was the \"wash out\", which was more prominent for AMLpg. ADC values was higher for CCR CC. Conclusion: We concluded that the combined techniques of MRI mainly T2W signal ratio, \"Wash out\" and ADC values, when used in association and correlated with epidemiological data may be feasible for the differentiation among fat-poor angiomyolipomas and renal malignancies, with important therapeutics implications, reducing unnecessary nephrectomies for benign lesions.

Introdução: com o uso generalizado de métodos de imagem, aumentou-se a detecção de lesões renais como achados incidentais. Tais lesões podem ser tanto benignas, tais como os angiomiolipomas, e outras malignas, como os carcinomas de células renais, portanto torna-se importante um método não-invasivo com boa acurácia para sua distinção . A ultrassonografia é pouco específica para este fim. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética são os métodos mais utilizados na caracterização de lesões incidentais renais. Na Ressonância Magnética, o uso de sequências convencionais ponderadas em T2W e T1W, antes e após a administração endovenosa de contraste paramagnético, mostrou-se pouco eficaz para este fim. Técnicas quantitativas associadas às imagens convencionais, tais como a oposição de fase e a restrição a difusão da água, vêm sendo estudadas, devido ao potencial para melhorar a caracterização não-invasiva, evitando nefrectomias parciais ou totais, e outras intervenções invasivas por lesões benignas. Objetivos: avaliar a acuidade diagnóstica de técnicas combinadas de ressonância magnética para diferenciação de angiomiolipomas pobres em gordura de lesões malignas do rim. Métodos: pacientes que obtiveram o diagnóstico histológico das lesões renais entre os anos de 2010 e 2014 e que realizaram exame pré-operatório. As lesões foram estudadas, colocando-se um ROI (region of interest, no inglês) na maior parte da lesão e córtex renal normal, evitando-se área de não-lesões, calculando a intensidade de sinal nas seqüências T1W in e out-phase, T2W, o Wash in, Wash out relativo e absoluto das lesões e o cálculo absoluto do sinal da lesão no ADC (coeficiente de difusão aparente, do inglês). Os resultados foram obtidos na forma de índices padronizados pelo córtex renal e baço, pelas fases pré e pós-contraste, e de forma absoluta pelo ADC. Os resultados foram confrontados com o diagnóstico final e feito associações estatísticas para observar a relevância. Resultados:Foram estudadas 85 lesões em 74 pacientes, sendo 40 do gênero masculino e 34 do feminino. O cálculo do teor de gordura se mostrou ineficaz para distinção entre CCRs e AMLpg; o índice de intensidade de sinal em T2W, lesão/córtex normal foi útil na diferenciação dos CCRs CC de AMLpg. Outro parâmetro importante foi a cálculo de wash out relativo que se mostrou mais acentuado no AMLpg que em todos os subtipos de CCRs estudados e da medida do ADC médio, que apresentou valores maiores nos casos de CCR CC, em comparação com os outros subtipos e com os AMLpg. Conclusão: As técnicas combinadas de RM, principalmente o índice de sinal T2W da lesão, Wash out relativo e IS do ADC, associados a dados epidemiológicos são viáveis, quando utilizados em conjunto, para a diferenciação de lesões malignas renais dos angiomiolipomas, podendo ter implicações na conduta terapêutica, com redução do número de nefrectomias por lesão benignas. / Introduction: With the widespread use of imaging methods, detection of incidental renal masses has steadily increased in recent years, and these may be either benign, such as angiomyolipoma, or malignant, such as renal cell carcinomas. Therefore, it is important to have a method that allows accurate characterization. Ultrassonography is not very specific for this purpose. CT and MRI are the methods used in the characterization of renal incidental lesions. In MRI, the use of conventional sequences, such as T1W and T2W before and after intravenous administration of paramagnetic contrast media, has proved ineffective for this purpose. Quantitative techniques associated with conventional images, such as chemical shift and diffusion weighted imaging (DWI), have played a key role in this differentiation, which aims to improve characterization, avoiding partial or total nephrectomy, and other invasive interventions for benign lesions. Objectives: to evaluate the diagnostic accuracy of combined techniques of MRI to differentiate fat-poor angiomyolipoma from renal cell carcinomas. Methods: Patients who had a histological diagnosis of renal lesions between 2010 and 2014 and underwent pre-operative exam. An ROI (region of interest)cwas placed in most of the lesion and normal renal cortex, avoiding area of non lesions, by calculating the signal intensity in all sequences, in and out phase T1W, T2W, and the wash in, wash out, relative and absolute, of the lesions and estimation of the ADC. The results were obtained in the form of standardized indices for renal cortex and spleen, the pre- and post-contrast phases, and absolute values for ADC. Results were confronted with the final diagnosis and statistical analysis to observe the relevancy. Results: the estimation of intracellular fat content was ineffective for characterization, while the T2W signal intensity index was used for differentiation between CCRs clear cells from fat-poor AML. Another important parameter was the \"wash out\", which was more prominent for AMLpg. ADC values was higher for CCR CC. Conclusion: We concluded that the combined techniques of MRI mainly T2W signal ratio, \"Wash out\" and ADC values, when used in association and correlated with epidemiological data may be feasible for the differentiation among fat-poor angiomyolipomas and renal malignancies, with important therapeutics implications, reducing unnecessary nephrectomies for benign lesions.