A atresia biliar (AB) é uma doença da infância caracterizada por uma colangiopatia esclerosante progressiva que leva à obstrução biliar. O tratamento de escolha é a portoenterostomia, cujo prognóstico é relacionado à idade do paciente na época da cirurgia e a variáveis histológicas como a extensão da fibrose e da reação ductular. O espessamento da túnica média (TM) sugere uma arteriopatia na patogenia da AB. Nós avaliamos a expressão do sistema angiopoietinas (ANGPT)/receptor tirosinaquinase com domínios imunoglobulina e EGF(endotelial growth fator) like (Tie2) no fígado de pacientes com AB e com colestase intra-hepática (CIH), correlacionando com espessamento da TM, com variáveis associadas a gravidade da doença e com o prognóstico pós operatório. Métodos - A expressão da ANGPT1, ANGPT2 e Tie2 foi feita com o método de PCR quantitativo em amostras de fígado obtidas de pacientes com AB (n23) na ocasião da portoenterostomia e de crianças de idade semelhante com CIH (n7). As variáveis histológicas foram analisadas por método morfométrico. Resultados - A ANGPT1 e a ANGPT2 apresentaram expressão aumentada no grupo com AB em comparação com o grupo com CIH (P=0,024 e P=0,029, respectivamente). No grupo com AB, a expressão das ANPTs correlacionouse positivamente com a espessura da TM (ANGPT1: rs=0,59, P=0,013; ANGPT2: rs=0,52, P=0,032) e não teve correlação com variáveis associadas a gravidade da doença. O Tie2 e as ANGPTs correlacionaram-se negativamente (ANGPT1: rs=-0,73, P<0,001; ANGPT2: rs=-0,54, P=0,007). Conclusão - Na AB há uma expressão aumentada da ANGPT1 e da ANGPT2 e uma correlação positiva desta expressão com a espessura da TM, mas, não com a idade na ocasião da portoenterostomia ou com variáveis histológicas associadas com a gravidade da doença na época do procedimento. / Background- Biliary atresia (BA) is an infantile disorder characterized by progressive sclerosing cholangiopathy leading to biliary obstruction. First line treatment of BA is hepatoporto-enterostomy, whose prognosis is related to age at surgery and to histologic variables such as extent of fibrosis and ductular reaction. Hepatic arterial medial thickening (MT) suggests an arteriopathy in BA pathogenesis. We evaluated the expression of angiopoietin (ANGPT)/tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains 2 (Tie2) system in livers from patients with BA, correlating with MT, variables associated with disease severity and postoperative prognosis. Methods- ANGPT1, ANGPT2 and Tie2 expressions were assessed by qPCR in liver samples obtained from BA patients (n=23) at portoenterostomy and age-matched infants with intrahepatic cholestasis (IHC, n=7). Histologic variables were morphometrically assessed. Results- ANGPT1 and ANGPT2 were overexpressed in BA in comparison with IHC (respectively, P=0.024 and P=0.029). In BA, ANGPTs′ expression was positively correlated with MT (ANGPT1:rs=0.59, P=0.013; ANGPT2:rs=0.52, P=0.032), not with variables associated with disease severity. Tie2 and ANGPTs′ expressions were negatively correlated (ANGPT1: rs=-0.73, P<0.001; ANGPT2: rs=- 0.54, P=0.007). Conclusion- In BA there is overexpression of both ANGPT1 and ANGPT2 correlated with MT but not with age at portoenterostomy or with the histological variables associated with disease severity at the procedure.

A atresia biliar (AB) é uma doença da infância caracterizada por uma colangiopatia esclerosante progressiva que leva à obstrução biliar. O tratamento de escolha é a portoenterostomia, cujo prognóstico é relacionado à idade do paciente na época da cirurgia e a variáveis histológicas como a extensão da fibrose e da reação ductular. O espessamento da túnica média (TM) sugere uma arteriopatia na patogenia da AB. Nós avaliamos a expressão do sistema angiopoietinas (ANGPT)/receptor tirosinaquinase com domínios imunoglobulina e EGF(endotelial growth fator) like (Tie2) no fígado de pacientes com AB e com colestase intra-hepática (CIH), correlacionando com espessamento da TM, com variáveis associadas a gravidade da doença e com o prognóstico pós operatório. Métodos - A expressão da ANGPT1, ANGPT2 e Tie2 foi feita com o método de PCR quantitativo em amostras de fígado obtidas de pacientes com AB (n23) na ocasião da portoenterostomia e de crianças de idade semelhante com CIH (n7). As variáveis histológicas foram analisadas por método morfométrico. Resultados - A ANGPT1 e a ANGPT2 apresentaram expressão aumentada no grupo com AB em comparação com o grupo com CIH (P=0,024 e P=0,029, respectivamente). No grupo com AB, a expressão das ANPTs correlacionouse positivamente com a espessura da TM (ANGPT1: rs=0,59, P=0,013; ANGPT2: rs=0,52, P=0,032) e não teve correlação com variáveis associadas a gravidade da doença. O Tie2 e as ANGPTs correlacionaram-se negativamente (ANGPT1: rs=-0,73, P<0,001; ANGPT2: rs=-0,54, P=0,007). Conclusão - Na AB há uma expressão aumentada da ANGPT1 e da ANGPT2 e uma correlação positiva desta expressão com a espessura da TM, mas, não com a idade na ocasião da portoenterostomia ou com variáveis histológicas associadas com a gravidade da doença na época do procedimento. / Background- Biliary atresia (BA) is an infantile disorder characterized by progressive sclerosing cholangiopathy leading to biliary obstruction. First line treatment of BA is hepatoporto-enterostomy, whose prognosis is related to age at surgery and to histologic variables such as extent of fibrosis and ductular reaction. Hepatic arterial medial thickening (MT) suggests an arteriopathy in BA pathogenesis. We evaluated the expression of angiopoietin (ANGPT)/tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains 2 (Tie2) system in livers from patients with BA, correlating with MT, variables associated with disease severity and postoperative prognosis. Methods- ANGPT1, ANGPT2 and Tie2 expressions were assessed by qPCR in liver samples obtained from BA patients (n=23) at portoenterostomy and age-matched infants with intrahepatic cholestasis (IHC, n=7). Histologic variables were morphometrically assessed. Results- ANGPT1 and ANGPT2 were overexpressed in BA in comparison with IHC (respectively, P=0.024 and P=0.029). In BA, ANGPTs′ expression was positively correlated with MT (ANGPT1:rs=0.59, P=0.013; ANGPT2:rs=0.52, P=0.032), not with variables associated with disease severity. Tie2 and ANGPTs′ expressions were negatively correlated (ANGPT1: rs=-0.73, P<0.001; ANGPT2: rs=- 0.54, P=0.007). Conclusion- In BA there is overexpression of both ANGPT1 and ANGPT2 correlated with MT but not with age at portoenterostomy or with the histological variables associated with disease severity at the procedure.

A atresia biliar (AB) é uma doença da infância caracterizada por uma colangiopatia esclerosante progressiva que leva à obstrução biliar. O tratamento de escolha é a portoenterostomia, cujo prognóstico é relacionado à idade do paciente na época da cirurgia e a variáveis histológicas como a extensão da fibrose e da reação ductular. O espessamento da túnica média (TM) sugere uma arteriopatia na patogenia da AB. Nós avaliamos a expressão do sistema angiopoietinas (ANGPT)/receptor tirosinaquinase com domínios imunoglobulina e EGF(endotelial growth fator) like (Tie2) no fígado de pacientes com AB e com colestase intra-hepática (CIH), correlacionando com espessamento da TM, com variáveis associadas a gravidade da doença e com o prognóstico pós operatório. Métodos - A expressão da ANGPT1, ANGPT2 e Tie2 foi feita com o método de PCR quantitativo em amostras de fígado obtidas de pacientes com AB (n23) na ocasião da portoenterostomia e de crianças de idade semelhante com CIH (n7). As variáveis histológicas foram analisadas por método morfométrico. Resultados - A ANGPT1 e a ANGPT2 apresentaram expressão aumentada no grupo com AB em comparação com o grupo com CIH (P=0,024 e P=0,029, respectivamente). No grupo com AB, a expressão das ANPTs correlacionouse positivamente com a espessura da TM (ANGPT1: rs=0,59, P=0,013; ANGPT2: rs=0,52, P=0,032) e não teve correlação com variáveis associadas a gravidade da doença. O Tie2 e as ANGPTs correlacionaram-se negativamente (ANGPT1: rs=-0,73, P<0,001; ANGPT2: rs=-0,54, P=0,007). Conclusão - Na AB há uma expressão aumentada da ANGPT1 e da ANGPT2 e uma correlação positiva desta expressão com a espessura da TM, mas, não com a idade na ocasião da portoenterostomia ou com variáveis histológicas associadas com a gravidade da doença na época do procedimento. / Background- Biliary atresia (BA) is an infantile disorder characterized by progressive sclerosing cholangiopathy leading to biliary obstruction. First line treatment of BA is hepatoporto-enterostomy, whose prognosis is related to age at surgery and to histologic variables such as extent of fibrosis and ductular reaction. Hepatic arterial medial thickening (MT) suggests an arteriopathy in BA pathogenesis. We evaluated the expression of angiopoietin (ANGPT)/tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains 2 (Tie2) system in livers from patients with BA, correlating with MT, variables associated with disease severity and postoperative prognosis. Methods- ANGPT1, ANGPT2 and Tie2 expressions were assessed by qPCR in liver samples obtained from BA patients (n=23) at portoenterostomy and age-matched infants with intrahepatic cholestasis (IHC, n=7). Histologic variables were morphometrically assessed. Results- ANGPT1 and ANGPT2 were overexpressed in BA in comparison with IHC (respectively, P=0.024 and P=0.029). In BA, ANGPTs′ expression was positively correlated with MT (ANGPT1:rs=0.59, P=0.013; ANGPT2:rs=0.52, P=0.032), not with variables associated with disease severity. Tie2 and ANGPTs′ expressions were negatively correlated (ANGPT1: rs=-0.73, P<0.001; ANGPT2: rs=- 0.54, P=0.007). Conclusion- In BA there is overexpression of both ANGPT1 and ANGPT2 correlated with MT but not with age at portoenterostomy or with the histological variables associated with disease severity at the procedure.

O carcinoma espinocelular é responsável por 90% das lesões malignas na cavidade bucal, sendo o oitavo tipo de câncer em todo o mundo e apresenta uma taxa de sobrevida de apenas 50% em 5 anos. Os carcinomas podem se desenvolver diretamente de células epiteliais normais ou a partir das desordens potencialmente malignas, as quais envolvem as hiperplasias e as displasias. Para que estas lesões se desenvolvam é necessário que nutrientes e oxigênio sejam disponibilizados, o que ocorre a partir da formação de uma nova vasculatura. Este processo, denominado angiogênese, é complexo e envolve a regulação de diferentes fatores indutores, como as moléculas Angiopoetina 1 (ANG1) e Trombospondina 1 (TSP1), cuja ação pode ser influenciada tanto pelas células de origem epitelial quanto pelos componentes do microambiente da lesão. O objetivo deste projeto foi descrever o perfil de expressão das moléculas angiopoetina 1 e trombospondina 1 em biópsias de desordens potencialmente malignas e em carcinoma espinocelular oral. A amostra foi composta por biópsias de pacientes que apresentaram diagnóstico de hiperplasia (n=6), displasia epitelial leve (n=7), displasia epitelial severa (n=15), carcinoma espinocelular oral grau 1 e 2 (n= 13) e 3 e 4 (n=13). As lâminas histológicas foram submetidas à reação de imunoistoquímica para ANG1 e TSP1, das quais foi realizada uma análise descritiva quanto ao perfil de marcação tanto em epitélio quanto em tecido conjuntivo subjacente à lesão. Angiopoetina apresentou uma marcação concentrada principalmente nas células endoteliais e com leve marcação nas células da camada basal do epitélio, sendo observada uma redução da intensidade de marcação de acordo com o grau de severidade da desordem epitelial, porém com um aumento de marcação em células do microambiente tumoral. Trombospondina apresentou marcação heterogênea tanto em tecido epitelial, endotelial e conjuntivo, com um aumento da marcação em macrófagos e fibroblastos de acordo com a severidade da lesão. Este perfil diferenciado de expressão destes marcadores do processo de angiogênese, tanto por células epiteliais modificadas quanto por células do microambiente celular, evidencia a necessidade de mais estudos que explorem a diversidade celular das lesões neoplásicas, com o objetivo de aprimorar as terapias anti-angiogênicas vigentes para o tratamento de desordens potencialmente malignas. / Oral squamous cell carcinoma is the eight most common cancer and it accounts for 90% of malignant lesions in the oral cavity, presenting a survival rate of only 50% after 5 years. Carcinomas may develop directly from normal epithelial cells or from the potentially malignant disorders, such as hyperplasia and dysplasia. During the carcinogenesis process, it is necessary an increase on nutrients and oxygen supply, which occurs through the formation of new vasculature. This process, known as angiogenesis, is complex and involves the regulation of various inducing factors such as angiopoietin molecules 1 (ANG1) and Thrombospondin 1 (TSP1), whose action can be influenced both by epithelial cells or cells from the lesion microenvironment . The objective of this project was to describe the expression profile of molecules angiopoietin 1 and thrombospondin 1 in biopsies of potentially malignant disorders and oral squamous cell carcinoma. The sample consisted of biopsies from patients who were diagnosed with hyperplasia (n = 6), mild dysplasia (n=7), severe dysplasia (n=15), squamous cell carcinoma grade 1 and 2 (n=13) and 3 and 4 (n=13). The histological slides were submitted to immunohistochemical reaction to ANG1 and TSP1, which underwent a descriptive analysis of the staining profile in both epithelium and in the underlying connective tissue to injury. Angiopoietin showed staining mainly in endothelial cells and a subtle staining on cells at the basal layer of the epithelium, and it was observed a reduction in the intensity of the staining in accordance with the severity of epithelial disorder, but with an increase of staining of cells from the microenvironment. Thrombospondin presented a heterogeneous staining among epithelial, endothelial, and connective tissue, with an increase in the staining on macrophages and fibroblasts according to the severity of injury. This differential expression profile of these markers of angiogenesis process, which was observed in both epithelial cells and cells from the microenvironment, highlights the need for more studies exploring the cellular diversity of neoplastic lesions, in order to improve the existing anti-angiogenic therapies for the treatment of malignant disorders.

O carcinoma espinocelular é responsável por 90% das lesões malignas na cavidade bucal, sendo o oitavo tipo de câncer em todo o mundo e apresenta uma taxa de sobrevida de apenas 50% em 5 anos. Os carcinomas podem se desenvolver diretamente de células epiteliais normais ou a partir das desordens potencialmente malignas, as quais envolvem as hiperplasias e as displasias. Para que estas lesões se desenvolvam é necessário que nutrientes e oxigênio sejam disponibilizados, o que ocorre a partir da formação de uma nova vasculatura. Este processo, denominado angiogênese, é complexo e envolve a regulação de diferentes fatores indutores, como as moléculas Angiopoetina 1 (ANG1) e Trombospondina 1 (TSP1), cuja ação pode ser influenciada tanto pelas células de origem epitelial quanto pelos componentes do microambiente da lesão. O objetivo deste projeto foi descrever o perfil de expressão das moléculas angiopoetina 1 e trombospondina 1 em biópsias de desordens potencialmente malignas e em carcinoma espinocelular oral. A amostra foi composta por biópsias de pacientes que apresentaram diagnóstico de hiperplasia (n=6), displasia epitelial leve (n=7), displasia epitelial severa (n=15), carcinoma espinocelular oral grau 1 e 2 (n= 13) e 3 e 4 (n=13). As lâminas histológicas foram submetidas à reação de imunoistoquímica para ANG1 e TSP1, das quais foi realizada uma análise descritiva quanto ao perfil de marcação tanto em epitélio quanto em tecido conjuntivo subjacente à lesão. Angiopoetina apresentou uma marcação concentrada principalmente nas células endoteliais e com leve marcação nas células da camada basal do epitélio, sendo observada uma redução da intensidade de marcação de acordo com o grau de severidade da desordem epitelial, porém com um aumento de marcação em células do microambiente tumoral. Trombospondina apresentou marcação heterogênea tanto em tecido epitelial, endotelial e conjuntivo, com um aumento da marcação em macrófagos e fibroblastos de acordo com a severidade da lesão. Este perfil diferenciado de expressão destes marcadores do processo de angiogênese, tanto por células epiteliais modificadas quanto por células do microambiente celular, evidencia a necessidade de mais estudos que explorem a diversidade celular das lesões neoplásicas, com o objetivo de aprimorar as terapias anti-angiogênicas vigentes para o tratamento de desordens potencialmente malignas. / Oral squamous cell carcinoma is the eight most common cancer and it accounts for 90% of malignant lesions in the oral cavity, presenting a survival rate of only 50% after 5 years. Carcinomas may develop directly from normal epithelial cells or from the potentially malignant disorders, such as hyperplasia and dysplasia. During the carcinogenesis process, it is necessary an increase on nutrients and oxygen supply, which occurs through the formation of new vasculature. This process, known as angiogenesis, is complex and involves the regulation of various inducing factors such as angiopoietin molecules 1 (ANG1) and Thrombospondin 1 (TSP1), whose action can be influenced both by epithelial cells or cells from the lesion microenvironment . The objective of this project was to describe the expression profile of molecules angiopoietin 1 and thrombospondin 1 in biopsies of potentially malignant disorders and oral squamous cell carcinoma. The sample consisted of biopsies from patients who were diagnosed with hyperplasia (n = 6), mild dysplasia (n=7), severe dysplasia (n=15), squamous cell carcinoma grade 1 and 2 (n=13) and 3 and 4 (n=13). The histological slides were submitted to immunohistochemical reaction to ANG1 and TSP1, which underwent a descriptive analysis of the staining profile in both epithelium and in the underlying connective tissue to injury. Angiopoietin showed staining mainly in endothelial cells and a subtle staining on cells at the basal layer of the epithelium, and it was observed a reduction in the intensity of the staining in accordance with the severity of epithelial disorder, but with an increase of staining of cells from the microenvironment. Thrombospondin presented a heterogeneous staining among epithelial, endothelial, and connective tissue, with an increase in the staining on macrophages and fibroblasts according to the severity of injury. This differential expression profile of these markers of angiogenesis process, which was observed in both epithelial cells and cells from the microenvironment, highlights the need for more studies exploring the cellular diversity of neoplastic lesions, in order to improve the existing anti-angiogenic therapies for the treatment of malignant disorders.

O carcinoma espinocelular é responsável por 90% das lesões malignas na cavidade bucal, sendo o oitavo tipo de câncer em todo o mundo e apresenta uma taxa de sobrevida de apenas 50% em 5 anos. Os carcinomas podem se desenvolver diretamente de células epiteliais normais ou a partir das desordens potencialmente malignas, as quais envolvem as hiperplasias e as displasias. Para que estas lesões se desenvolvam é necessário que nutrientes e oxigênio sejam disponibilizados, o que ocorre a partir da formação de uma nova vasculatura. Este processo, denominado angiogênese, é complexo e envolve a regulação de diferentes fatores indutores, como as moléculas Angiopoetina 1 (ANG1) e Trombospondina 1 (TSP1), cuja ação pode ser influenciada tanto pelas células de origem epitelial quanto pelos componentes do microambiente da lesão. O objetivo deste projeto foi descrever o perfil de expressão das moléculas angiopoetina 1 e trombospondina 1 em biópsias de desordens potencialmente malignas e em carcinoma espinocelular oral. A amostra foi composta por biópsias de pacientes que apresentaram diagnóstico de hiperplasia (n=6), displasia epitelial leve (n=7), displasia epitelial severa (n=15), carcinoma espinocelular oral grau 1 e 2 (n= 13) e 3 e 4 (n=13). As lâminas histológicas foram submetidas à reação de imunoistoquímica para ANG1 e TSP1, das quais foi realizada uma análise descritiva quanto ao perfil de marcação tanto em epitélio quanto em tecido conjuntivo subjacente à lesão. Angiopoetina apresentou uma marcação concentrada principalmente nas células endoteliais e com leve marcação nas células da camada basal do epitélio, sendo observada uma redução da intensidade de marcação de acordo com o grau de severidade da desordem epitelial, porém com um aumento de marcação em células do microambiente tumoral. Trombospondina apresentou marcação heterogênea tanto em tecido epitelial, endotelial e conjuntivo, com um aumento da marcação em macrófagos e fibroblastos de acordo com a severidade da lesão. Este perfil diferenciado de expressão destes marcadores do processo de angiogênese, tanto por células epiteliais modificadas quanto por células do microambiente celular, evidencia a necessidade de mais estudos que explorem a diversidade celular das lesões neoplásicas, com o objetivo de aprimorar as terapias anti-angiogênicas vigentes para o tratamento de desordens potencialmente malignas. / Oral squamous cell carcinoma is the eight most common cancer and it accounts for 90% of malignant lesions in the oral cavity, presenting a survival rate of only 50% after 5 years. Carcinomas may develop directly from normal epithelial cells or from the potentially malignant disorders, such as hyperplasia and dysplasia. During the carcinogenesis process, it is necessary an increase on nutrients and oxygen supply, which occurs through the formation of new vasculature. This process, known as angiogenesis, is complex and involves the regulation of various inducing factors such as angiopoietin molecules 1 (ANG1) and Thrombospondin 1 (TSP1), whose action can be influenced both by epithelial cells or cells from the lesion microenvironment . The objective of this project was to describe the expression profile of molecules angiopoietin 1 and thrombospondin 1 in biopsies of potentially malignant disorders and oral squamous cell carcinoma. The sample consisted of biopsies from patients who were diagnosed with hyperplasia (n = 6), mild dysplasia (n=7), severe dysplasia (n=15), squamous cell carcinoma grade 1 and 2 (n=13) and 3 and 4 (n=13). The histological slides were submitted to immunohistochemical reaction to ANG1 and TSP1, which underwent a descriptive analysis of the staining profile in both epithelium and in the underlying connective tissue to injury. Angiopoietin showed staining mainly in endothelial cells and a subtle staining on cells at the basal layer of the epithelium, and it was observed a reduction in the intensity of the staining in accordance with the severity of epithelial disorder, but with an increase of staining of cells from the microenvironment. Thrombospondin presented a heterogeneous staining among epithelial, endothelial, and connective tissue, with an increase in the staining on macrophages and fibroblasts according to the severity of injury. This differential expression profile of these markers of angiogenesis process, which was observed in both epithelial cells and cells from the microenvironment, highlights the need for more studies exploring the cellular diversity of neoplastic lesions, in order to improve the existing anti-angiogenic therapies for the treatment of malignant disorders.

Orientador: Erich Vinicius de Paula / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-18T13:46:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Alves_BrunnaEulalio_D.pdf: 4762678 bytes, checksum: 34eea414d90830a52ed9c9b044538888 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Pacientes portadores de neoplasia hematológica e neutropenia febril representam um grupo de risco elevado de sepse e choque séptico. Nas últimas décadas, estratégias terapêuticas alvo-específicas para a sepse não modificaram de forma significativa a sobrevida dos pacientes e o tratamento permanece baseado em antibioticoterapia e cuidados de suporte, com altas taxas de mortalidade. A quebra da barreira endotelial é um evento fundamental na fisiopatologia do choque séptico e a compreensão dos mecanismos envolvidos neste evento tem o potencial de auxiliar na identificação de novos biomarcadores de gravidade e de novos alvos terapêuticos para estes pacientes. Estudos recentes demonstraram a participação do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF-A), do seu receptor solúvel (sFlt-1) e das angiopoietinas 1 e 2, proteínas envolvidas na angiogênese e na regulação da integridade da barreira endotelial na fisiopatogenia do choque séptico em pacientes não oncológicos internados em unidade de terapia intensiva. Neste trabalho, avaliamos prospectivamente a cinética do VEGF-A, do sFlt-1 e das angiopoietinas 1 e 2 durante as 48 horas inicias da neutropenia febril em 41 pacientes portadores de neoplasia hematológica submetidos a quimioterapia intensiva ou a regime de condicionamento para transplante de células progenitoras hematopoiéticas, através da dosagem dos mesmos por ensaio imuno-enzimático. Exploramos também a associação dos níveis séricos destes biomarcadores com a gravidade da sepse através da correlação com o MASCC, um índice desenvolvido para identificar pacientes com neutropenia febril de baixo risco, e com o SOFA, um escore de avaliação de disfunção orgânica em pacientes com sepse, ambos amplamente aceitos. A evolução para choque séptico foi associada a níveis significativamente maiores de VEGF-A, sFlt-1 e angiopoietina-2 48 horas após o início da neutropenia febril quando comparado aos valores em pacientes com sepse não complicada e a estimativa da acurácia diagnóstica sugere a capacidade de discriminar os pacientes que evoluíram com choque séptico. Estes biomarcadores também apresentaram correlação com os escores gravidade, sugerindo a relevância biológica da associação. Em conclusão, nossos achados sugerem que a avaliação destes biomarcadores em pacientes com neutropenia febril deve ser avaliada em estudos com maior número de pacientes, quanto ao seu potencial de incorporação na prática clínica. Além disso, os resultados reforçam o potencial terapêutico da intervenção nestas vias para o tratamento da sepse / Abstract: Patients with hematologic malignancy and neutropenia represent a group at high risk of sepsis and septic shock. In recent decades, target-specific therapeutic strategies for sepsis did not change significantly the survival of patients and treatment is still based on antibiotic therapy and supportive care, with high mortality rates. The breakdown of the endothelial barrier is a key event in the pathophysiology of septic shock and understanding of the mechanisms involved in this event has the potential to assist in the identification of new biomarkers and severity of new therapeutic targets for these patients. Recent studies have demonstrated the involvement of endothelial growth factor (VEGF-A), its soluble receptor (sFlt-1) and angiopoietins 1 and 2, proteins involved in angiogenesis and in regulation of endothelial barrier integrity in the pathogenesis of shock septic patients without cancer admitted to the intensive care unit. In this study, we prospectively evaluated the kinetics of VEGF-A, sFlt-1 and angiopoietins 1 and 2 during the initial 48 hours of febrile neutropenia in 41 patients with hematological malignancy undergoing intensive chemotherapy or conditioning regimen for stem cell transplantation hematopoietic cells by the same dosage by enzyme immunoassay. We also explored the association of serum levels of these biomarkers with the severity of sepsis through correlation with the MASCC, an index developed to identify patients with febrile neutropenia at low risk, and the SOFA score for assessment of organ dysfunction in patients with sepsis, both widely accepted. Progression to septic shock was associated with significantly higher levels of VEGF-A, sFlt-1 and angiopoietin-2 48 hours after the onset of febrile neutropenia when compared to values in patients with uncomplicated sepsis and the estimation of diagnostic accuracy suggests the ability to discriminate among patients who developed septic shock. These biomarkers also correlated with the severity scores, suggesting the biological relevance of the association / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica