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Human angiotensin-converting enzyme (ACE) is a key enzyme in the regulation of blood pressure via the renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems. A number of orally active drugs have been developed over the years that target somatic ACE, for the treatment of hypertension, myocardial infarction and congestive heart failure. Protein structural information about ACE is an important key for the understanding of the mechanism and substrate-specificity of the enzyme. However, this information has only begun to be elucidated in the past year, with the solution of crystal structures of human testis ACE (tACE), and homologues Drosophila AnCE and human ACE2. tACE is identical to the C-terminal domain of somatic ACE, which consists of two homologous domains, each having a slightly different substrate-specificity. This thesis describes the purification, crystallisation and X-ray crystal structure-determination of a glycosylation-deficient mutant of tACE, tACEG1,3, to 2.9 &Aring / .

In der vorliegenden Untersuchung wurde der Einfluss des AT1-R -Antagonisten Valsartan auf die Nierenfunktion bei nierentransplantierten Ratten mit der Fragestellung analysiert, ob eine Langzeittherapie mit diesem Wirkstoff einen positiven Effekt auf die Nierenfunktion entfaltet und sich somit sein Einsatz gegen die Entwicklung einer chronischen Transplantatnephropathie empfiehlt. Die über den gesamten Versuchszeitraum gegenüber der allogenen Kontrollgruppe signifikant erhöhten Urinvolumina stellen allein kein Indiz für eine bessere Nierenfunktion unter Therapie mit Valsartan dar. Dieses Ergebnis ist am ehesten durch Veränderungen der glomerulären Hämodynamik post transplantationem zu erklären. Wie nunmehr in mehreren tierexperimentellen Untersuchungen und klinischen Patientenstudien nachgewiesen worden ist, zeigt sich auch in der Synopsis der eigenen Befunde ein signifikant günstigerer Verlauf des Serumkreatinins, des Serum-BUN, der Kreatinin-Clearance sowie der Proteinurie unter Blutdrucksenkung mit dem AT1-R-Antagonisten Valsartan. An einigen Zeitpunkten der Studie waren die Ergebnisse allerdings statistisch nicht signifikant. Eine positive Wirkung auf die Transplantatfunktion und auf das Langzeitüberleben der Versuchstiere ist anzunehmen, ist aber in dieser Studie nicht weiter verfolgt worden. Eine Untersuchung mit einer größeren Anzahl von Versuchstieren und über einem längeren Versuchzeitraum hin scheint sinnvoll, um signifikante Unterschiede zwischen den Kontrollgruppen und der Versuchgruppe unter Valsartan zu belegen. Die im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringere Entwicklung des Körpergewichts hatte bei der o.g. Fragestellung keine Relevanz. Wie in zahlreichen klinischen Studien für die Progredienz des chronischen Nierenversagens seit längerem eindrucksvoll belegt ist, scheint eine pharmakologische Blockade des RAAS auch einen protektiven Effekt auf die Entstehung einer chronischen Transplantatnephropathie zu entfalten. Die eigene Untersuchung liefert hinreichend Belege für diese Vermutung. Auch wenn in einzelnen Studien über negative Auswirkungen einer Blockade des RAAS auf die Transplantatfunktion berichtet worden ist, gibt es genügend Anhaltspunkte für einen günstigeren Verlauf nach Transplantation sowohl in Tierversuchen als auch für den transplantierten Patienten. Das allmähliche Fortschreiten der chronischen Transplantatnephropathie kann damit allerdings nicht ganz aufgehalten werden. Somit bleibt trotz dieser erfolgversprechenden experimentellen Ergebnisse nach Organtransplantation durch diese neuen Therapieansätze (Immunsuppressiva, RAAS-Blockade, Plasmapherese u.a.) die chronische Transplantat-Abstoßung immer noch ein therapeutisch fortbestehendes Problem. Weitere Untersuchungen über die Zusammenhänge immunologischer sowie nicht-immunologischer Ursachen einer chronischen Transplantatnephropathie und eine Optimierung der Immunsuppression sind deshalb auch weiterhin dringend erforderlich. / In spite of the new immunosuppressive drug therapies used in renal transplants, chronic rejection continues to be a major cause of graft dysfunction after the first posttransplant year. This so called chronic allograft nephropathy is characterized by a slow but variable decrease in renal function appearing months or years after transplantation, is often accompanied or proceded by proteinuria ans hypertension and does not respond to immunosuppressive therapy. In our study we could show that posttransplant therapy with the angiotensin-II-receptor antagonist Valsartan improves chronic renal allograft nephropathy in Lewis rats. A similar effect on long-term survival of human kidney transplants can be supposed. Nevertheless further investigations have to be done in oder to understand all immunologigal and non immunological mechanisms of renal chronic rejection and to improve therapies.

116 leaves : / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Thesis (M.D.) from Dept. of Human Physiology and Pharmacology, University of Adelaide, 1973

Thesis (Ph. D.)--University of Hong Kong, 2010. / Includes bibliographical references (leaves 164-201). Also available in print.

The role of the hypothalamic paraventricular nucleus (PVN) in cardiovascular and neuroendocrine regulation has been well documented. Much remains unknown however about the integration of synaptic signals within this nucleus and the neuronal subtypes and chemical messengers governing these processes. Angiotensin II (ANG) has been demonstrated to act as a neurotransmitter in PVN where it exerts considerable influence on neuronal excitability. The studies within this thesis were undertaken to delineate the actions of ANG on the membrane properties of PVN neurons and its effect on synaptic transmission within this nucleus. We report that ANG activates a nitric oxide mediated negative feedback loop in the PVN. The magnitude of the depolarizing response to ANG appears to be dependant on this GABAergic inhibitory input demonstrating there exists within PVN an intrinsic negative feedback loop which modulates neuronal excitability in response to peptidergic excitation. We also demonstrate that the depolarizing response to ANG in magnocellular neurons is in part dependent upon increases in glutamatergic excitatory synaptic input. These data in combination highlight the multiple levels of synaptic integration controlling the output of magnocellular neurons in PVN. PVN also contains significant populations of neurosecretory parvocellular neurons which exercise considerable influence over the adenohypophysis and therefore neuroendocrine regulation. ANG caused an AT1 receptor mediated depolarization of these neurosecretory neurons. Voltage-clamp analysis revealed that ANG activated a non-selective cationic current and reduced a sustained potassium current characteristic of IK. These studies identify multiple post-synaptic modulatory sites through which ANG can influence the excitability of neurosecretory parvocellular PVN neurons. The findings in this thesis provide the framework for a cellular model of action of ANG within PVN to regulate the activity of this nucleus not only through direct cellular mediated ion channel interactions but also through modulation of synaptic input within the magnocellular system of PVN. / Thesis (Ph.D, Physiology) -- Queen's University, 2008-01-18 14:10:22.319

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