A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada pelo aumento da resistência vascular pulmonar (RVP). Em decorrência, há elevação da pós-carga imposta ao ventrículo direito (VD) e hipertrofia. Assim, com aumento de consumo de O2 pelo miocárdio, é provável que o estresse oxidativo esteja participando do desenvolvimento e progressão desta doença. Sabe-se que o bloqueio beta-adrenérgico diminui a mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca à esquerda, porém pouquíssimas pesquisas referem sua utilização na insuficiência cardíaca à direita. O bucindolol é um beta-bloqueador que atua nos receptores β1, β2, α1 e com propriedade simpatolítica. O objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o tratamento com bucindolol poderia reduzir a hipertrofia do VD e melhorar a função sistólica e diastólica do miocárdio. Foram utilizados ratos Wistar machos pesando 130±10 gramas divididos em quatro grupos (n=7-10/grupo): monocrotalina sem bucindolol (MCT SEM BCD), monocrotalina bucindolol (MCT+BCD), controle sem bucindolol (CTR SEM BCD) e controle bucindolol (CTR+BCD). A HAP foi induzida por meio de uma dose única de monocrotalina (60 mg/Kg – i.p.). Após duas semanas, os animas foram tratados por sete dias com bucindolol (2 mg/Kg/dia – i.p.) ou veículo. No 22º dia após a administração da monocrotalina, os animais foram anestesiados (i.p.) com quetamina (90 mg/Kg) e xilazina (10 mg/Kg), submetidos à ecocardiografia, cateterismo da artéria femoral, cateterismo do VD e decapitados, com posterior coleta dos tecidos. Os resultados foram avaliados utilizando ANOVA de duas vias (Sigma Plot 12.0) seguida pelo 8 teste de Student-Newman-Keuls, com nível de significância P<0,05. Os resultados serão apresentados na versão completa desta dissertação. / Pulmonary arterial hypertension is a rapidly progressive disease with poor prognosis, characterized by increase in pulmonary vascular resistance. As a result, there is an elevation of afterload imposed to the right ventricle and hypertrophy. Thus, since there is a rise in myocardial oxygen consumption, it is probable that oxidative stress is contributing to the development and progression of this disease. It is known that beta-adrenergic blockade reduces mortality in patients with left ventricular heart failure, but limited studies relate their use in right ventricular heart failure. The bucindolol is a beta-blocker that acts on receptors β1, β2, α1 and presents sympatholytic property. The aim of this study was to test the hypothesis that treatment with bucindolol could reduce right ventricular hypertrophy and improve systolic and diastolic function of the myocardium. Male Wistar rats weighing 130±10 grams were divided into four groups (n=7-10/group): monocrotaline without bucindolol (MCT WITHOUT BCD), monocrotaline bucindolol (MCT+BCD), control without bucindolol (CTR WITHOUT BCD) and control bucindolol (CTR+BCD). Pulmonary arterial hypertension was induced by a single dose of monocrotaline (60 mg/Kg – i.p.). After two weeks, the animals were treated for seven days with bucindolol (2 mg/Kg/day – i.p.) or vehicle. Twenty-two days after administration of monocrotaline, the animals were anesthetized intraperitoneally with ketamine (90 mg/Kg) and xylazine (10 mg/Kg), underwent echocardiography, catheterization of the femoral artery and of the right ventricle, decapitation and subsequent collection of tissues (heart, lungs, liver and tibia). The results were analyzed using two-way ANOVA (Sigma Plot 12.0) followed by 10 Student-Newman-Keuls test, with P<0.05 of significance level. Results will be presented in the full version.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada pelo aumento da resistência vascular pulmonar (RVP). Em decorrência, há elevação da pós-carga imposta ao ventrículo direito (VD) e hipertrofia. Assim, com aumento de consumo de O2 pelo miocárdio, é provável que o estresse oxidativo esteja participando do desenvolvimento e progressão desta doença. Sabe-se que o bloqueio beta-adrenérgico diminui a mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca à esquerda, porém pouquíssimas pesquisas referem sua utilização na insuficiência cardíaca à direita. O bucindolol é um beta-bloqueador que atua nos receptores β1, β2, α1 e com propriedade simpatolítica. O objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o tratamento com bucindolol poderia reduzir a hipertrofia do VD e melhorar a função sistólica e diastólica do miocárdio. Foram utilizados ratos Wistar machos pesando 130±10 gramas divididos em quatro grupos (n=7-10/grupo): monocrotalina sem bucindolol (MCT SEM BCD), monocrotalina bucindolol (MCT+BCD), controle sem bucindolol (CTR SEM BCD) e controle bucindolol (CTR+BCD). A HAP foi induzida por meio de uma dose única de monocrotalina (60 mg/Kg – i.p.). Após duas semanas, os animas foram tratados por sete dias com bucindolol (2 mg/Kg/dia – i.p.) ou veículo. No 22º dia após a administração da monocrotalina, os animais foram anestesiados (i.p.) com quetamina (90 mg/Kg) e xilazina (10 mg/Kg), submetidos à ecocardiografia, cateterismo da artéria femoral, cateterismo do VD e decapitados, com posterior coleta dos tecidos. Os resultados foram avaliados utilizando ANOVA de duas vias (Sigma Plot 12.0) seguida pelo 8 teste de Student-Newman-Keuls, com nível de significância P<0,05. Os resultados serão apresentados na versão completa desta dissertação. / Pulmonary arterial hypertension is a rapidly progressive disease with poor prognosis, characterized by increase in pulmonary vascular resistance. As a result, there is an elevation of afterload imposed to the right ventricle and hypertrophy. Thus, since there is a rise in myocardial oxygen consumption, it is probable that oxidative stress is contributing to the development and progression of this disease. It is known that beta-adrenergic blockade reduces mortality in patients with left ventricular heart failure, but limited studies relate their use in right ventricular heart failure. The bucindolol is a beta-blocker that acts on receptors β1, β2, α1 and presents sympatholytic property. The aim of this study was to test the hypothesis that treatment with bucindolol could reduce right ventricular hypertrophy and improve systolic and diastolic function of the myocardium. Male Wistar rats weighing 130±10 grams were divided into four groups (n=7-10/group): monocrotaline without bucindolol (MCT WITHOUT BCD), monocrotaline bucindolol (MCT+BCD), control without bucindolol (CTR WITHOUT BCD) and control bucindolol (CTR+BCD). Pulmonary arterial hypertension was induced by a single dose of monocrotaline (60 mg/Kg – i.p.). After two weeks, the animals were treated for seven days with bucindolol (2 mg/Kg/day – i.p.) or vehicle. Twenty-two days after administration of monocrotaline, the animals were anesthetized intraperitoneally with ketamine (90 mg/Kg) and xylazine (10 mg/Kg), underwent echocardiography, catheterization of the femoral artery and of the right ventricle, decapitation and subsequent collection of tissues (heart, lungs, liver and tibia). The results were analyzed using two-way ANOVA (Sigma Plot 12.0) followed by 10 Student-Newman-Keuls test, with P<0.05 of significance level. Results will be presented in the full version.

Orientador: Cláudia Herrera Tambeli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-24T16:27:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Favaro-Moreira_NadiaCristina_D.pdf: 14440949 bytes, checksum: 19ac7e9f7196c13dfd756bd4150b1456 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Disfunção temporomandibular (DTM) é um termo coletivo que abrange uma série de problemas clínicos que envolvem os músculos mastigatórios e a articulação temporomandibular (ATM) e está comumente associada à inflamação. Apesar de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) serem frequentemente utilizados no controle de dor inflamatória, sabe-se que a dor inflamatória possui um componente simpático que pode predominar em casos menos responsivos a tratamentos com AINEs. Portanto, os objetivos deste estudo foram: (i) avaliar se os hormônios gonadais modulam a resposta antinociceptiva ao bloqueio dos ?-adrenoreceptores (ARs) na ATM de ratos, (ii) avaliar se um e três dias de tratamento com o ?-bloqueador não seletivo para AR ?1 e ?2 nadolol reduzem a dor em pacientes com DTM significativamente mais do que o placebo, (iii) avaliar se as mulheres experimentam relativamente maior benefício com o tratamento com nadolol que os homens dependendo do seu estado hormonal, e (iv ) comparar o efeito do nadolol com o efeito do ibuprofeno. O primeiro objetivo foi desenvolvido em ratos machos e fêmeas, intactos ou gonadectomizados (com ou sem reposição hormonal) através da coadministração de formalina e antagonista específico para AR ?1 , ?2 e ?3 na região da ATM. O comportamento nocieptive foi quantificado e utilizado para a análise estatística. Para o segundo objetivo Nadolol (40 mg/dia), ibuprofeno (400 mg/dia) ou placebo foi administrado em 27 mulheres que não usam contraceptivo oral (CO), 28 mulheres usando CO e 29 homens, que estavam de acordo com os Critérios Diagnósticos para Pesquisa (Research Diagnostic Chriteria) para DTM. Eles completaram um estudo cruzado, aleatorizado, duplo-cego e com controle placebo. As mulheres participaram durante três meses (durante a fase menstrual e durante a fase peri-ovulatória em mulheres que não usam CO, e durante a fase menstrual e durante a fase de uso do CO em mulheres usando CO), em um total de 6 etapas de análise ( 2 por mês), e homens participaram durante um mês com três etapas de análise com um período de 6 dias entre cada etapa. Cada etapa consistiu de uma avaliação de basal e duas avaliações durante o tratamento, uma no primeiro e o outra no terceiro dia de tratamento. A dor foi avaliada por meio da utilização da escala visual analógica (VAS) e as comparações foram feitas através do pré-tratamento (basal), o primeiro e o terceiro dia de intervenção (pós-tratamento). O bloqueio dos ARs ? reduz significativamente a nocicepção da ATM em ratos machos e fêmeas, mas as fêmeas são mais sensíveis. Os hormônios gonadais reduziram a resposta ao bloqueio de ARs ? na ATM de machos e fêmeas. No estudo em humanos um e três dias de tratamento com nadolol ou ibuprofeno produz uma analgesia em mulheres e homens significativamente maior que placebo, mas as mulheres são mais sensíveis independente do estado hormonal. Em resumo, estes dados demonstram que os hormonios sexuais podem modular o efeito analgésico de bloqueadores de ARs ? dependendo dos níveis séricos dos hormonios gonadais, do subtipo de ARs ? ativado e da dose de droga administrada. A maior eficácia no tratamento da dor em mulheres é clinicamente relevante uma vez que a DTM é mais prevalente e mais severa em mulheres do que em homens / Abstract: Temporomandibular disorder (TMD) is a collective term embracing a number of clinical problems that involve the masticatory muscles, and the temporomandibular joint (TMJ), commonly associated with inflammation. Despite anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are frequently used in the control of inflammatory pain, it is well known that inflammatory pain has a sympathetic component that might predominate in the cases less responsive to NSAIDs treatments. Therefore, the aims of this study were: (i) to evaluate whether gonadal hormones modulate the antinociceptive responsiveness to the blockade of ?-adrenoreceptors (ARs) in the TMJ of rats, (ii) to evaluate whether one and three days of treatment with the nonselective ?1 and ?2-AR antagonist nadolol would reduce clinical pain symptoms in TMD patients significantly more than placebo, (iii) to evaluate whether women would experience relatively greater benefit from nadolol than men depending on their hormonal status, and (iv) compared the effect of nadolol with the effect of ibuprofen. The first aim was developed in male and female rats, intact or gonadectomized (with or without hormone replacement), by coadministration of formalin and specific antagonist for ?1, ?2 and ?3-ARs in the TMJ region. The nocieptive behavior was quantified and used for estatistical analysis. For the second aim Nadolol (40 mg/day), ibuprofen (400 mg/day) or placebo was administrated in 27 women not using oral contraceptive (OC), 28 women using OC, and 29 men which met the Research Diagnostic Criteria for TMD. They completed a randomized, crossover, double¿blind, placebo controlled study. Women participated for three months (during menstrual phase and during peri-ovulatory phase in women not using OC, and during menstrual phase and during OC using phase in women using OC) in a total of 6 stages of analysis (2 per month), and men participated for one month whith three stages of analysis and 6 days of wash out. Each stage consisted of a baseline evaluation and two evaluations during treatment, one on the first and the other on the third day of treatment. Clinical pain ratings were obtained by Visual Analog Scale (VAS) and comparisons were made across the pre-treatment (baseline), the first and the third day of intervention (post-treatment). Blockade of ?-ARs significantly reduce the TMJ nociception in male and female rats, but females are more responsive. The gonadal hormones reduce the responsiveness to the blockade of ?-ARs in the TMJ of males and females rats. In the human study one and three days of treatment with nadolol or ibuprofen produces analgesia in TMD women and men significantly more than placebo, but women are more responsive independent of their hormonal status. In summary, these data demonstrate that gonadal hormones can modulate the analgesic effect of ?-ARs blockers depending on the gonadal hormones serum levels, on the ?-ARs activated subtype and on the dose of drug administered. The greater treatment efficacy in women is of clinical relevance since TMD is more prevalent and severe in women than in men / Doutorado / Fisiologia Oral / Doutora em Odontologia