Le cancer de la prostate est un problème de société majeur équivalent au cancer du sein chez la femme. La plupart de ces cancers sont hormono-dépendants et un des traitements utilisés est l'administration d'anti-androgènes non stéroïdiens. Ce sont des molécules qui inhibent de manière compétitive les effets des androgènes en se fixant sur le site de liaison du récepteur AR. Les anti-androgènes non stéroïdiens commerciaux sont la flutamide et son métabolite actif, le 2-hydroxyflutamide, la nilutamide et la bicalutamide. Néanmoins, à cause des phénomènes de résistance aux médicaments qui se manifestent après un traitement de longue durée, il devient impératif de concevoir de nouvelles molécules plus efficaces. Nous avons choisi d'incorporer un groupe ferrocène au niveau de la structure des anti-androgènes, car il possède des propriétés cytotoxiques intéressantes. Ce travail de recherche présente donc la synthèse d'analogues d'anti-androgènes non stéroïdiens commerciaux couplés avec des groupements ferrocène. Une fois synthétisés, ils sont soumis à une série de tests biologiques entrepris au sein du laboratoire. Ils comprennent, d'une part, des tests d'affinité relative de liaison (RBA) au récepteur à androgènes (AR) et, d'autre part, une série de tests anti-prolifératifs réalisés in vitro sur des lignées cellulaires tumorales prostatiques. Ces tests nous permettront de définir si ces molécules possèdent un intérêt particulier dans le cadre de la lutte contre le cancer de la prostate hormono-dépendant ou indépendant.

Les cancers moléculaires apocrines sont un sous-groupe de cancer du sein caractérisé par l'expression du récepteur aux androgènes (RA), l'absence du récepteur aux oestrogènes (RE) et l'expression paradoxale de nombreux gènes typiquement exprimés dans les tumeurs RE positives. Une proportion significative de ces patientes va récidiver sous forme de métastases dont la prise en charge repose sur des traitements non spécifiques (chimiothérapies). En préclinique, la lignée cellulaire MDA-MB-453 a été identifiée comme ayant un profil transcriptomique similaire à ce sous-groupe tumoral. En clinique, les essais réalisés dans ce sousgroupe tumoral avec différents anti-androgènes, dont l’abiratérone (inhibiteur de la synthèse des androgènes), retrouvent un bénéfice clinique chez environ 25% des patientes. L’objectif de cette thèse est d’améliorer les connaissances et les prises en charge thérapeutiques spécifiques de ces tumeurs. Nos données précliniques comparatives montrent que l'ODM-201, nouvel antiandrogène, ne présente pas une efficacité supérieure par rapport aux antiandrogènes déjà étudiés. Afin de contourner les limites des lignées cellulaires identifiées dans ce premier projet, nous avons démontré la nécessité de développer de nouveaux modèles : les Patient-Derived-Xenograft orthotopiques. Notre deuxième projet est en faveur d’une meilleure sélection des patientes à traiter par abiratérone notamment basé sur des caractéristiques immunohistochimiques apocrines. Chez les patientes ne présentant pas ces caractéristiques, nous avons isolé CHEK1 comme une cible d’intérêt en combinaison thérapeutique pour majorer les taux de réponse de l’abiratérone en monothérapie. / Molecular apocrine cancers are a subgroup of breast cancer characterized by the expression of the androgen receptor (AR), the absence of the estrogen receptor (ER) and the paradoxical expression of many genes typically expressed in ER positive tumors. A significant proportion of these patients will recur in the form of metastases whose management is based on non-specific treatments (chemotherapy). In preclinical study, the MDA-MB-453 cell line was identified as having a transcriptomic profile similar to this tumor subgroup. Clinical trials in this tumor subgroup testing different antiandrogens, including abiraterone (inhibitor of androgen synthesis), found a clinical benefit in about 25% of patients. The aim of this thesis is to improve the knowledge and the specific therapeutic management of these tumors. Our comparative preclinical data show that ODM-201, a new anti-androgen, does not show superior efficacy compared to previously studied anti-androgens. In order to circumvent the limits of cell lines provided by this first project, we have shown the need to develop new models: orthotopic Patient-Derived-Xenograft. Our second project favors a better selection of patients to be treated with abiraterone, especially based on apocrine immunohistochemical characteristics. In patients without these characteristics, we isolated CHEK1 as a target of interest in combination therapy to increase response rates of abiraterone monotherapy.