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Influence des protéines d’enveloppe du virus de l’hépatite B sur la disparition de l’antigène HBs circulant lors du traitement de l’hépatite chronique B par analogues nucléos(t)idiques : mécanismes moléculaires impliqués et développement d’un traitement immunomodulateur à base d’anticorps monoclonaux / Influence of the HBV envelope proteins on the HBsAg clearance under chronic hepatitis B treatment with nucleos(t)ide : molecular mechanisms involved and development of an immunomodulatory treatment monoclonal antibody-based

Velay, Aurélie 07 December 2015 (has links)
L'hépatite B chronique reste un problème majeur de santé publique. Sous traitement par analogues nucléos(t)idiques (NUCs), l'objectif thérapeutique ultime est la clairance de l'antigène (Ag) HBs. Nous avons étudié l'influence de la variabilité des protéines d'enveloppe, impliquées dans l'entrée cellulaire du virus et cibles de la réponse immune, sur la clairance de l'Ag HBs. Des patients traités par NUCs ayant obtenu une clairance de l'Ag HBs (resolvers) ont été appariés à des non-resolver. Deux mutations combinées sT125M/sP127T, caractéristiques des non-resolver, étaient associées à une baisse de l'antigénicité prédite. L'analyse par séquençage haut débit montrait une plus grande variabilité du gène S chez les non resolver. Des tests fonctionnels portant sur des particules virales mutées en sT125M et sP127T sont en cours. Ces données moléculaires sont en faveur de l'existence de "motifs" spécifiques dans le gène S associés à la persistance de l'Ag HBs sous traitement par NUCs / Hepatitis B virus (HBV)-related chronic infection remains difficult to eradicate. On treatment by nucleos(t)ide analogues (NUCs), HBs Antigen (Ag) clearance is the ultimate but difficult therapeutic goal. Our aim was to investigate how variability of HBV envelope protein, crucial in viral cellular entry and targeted by host immune response, could play a role in HBsAg clearance. HBV chronically infected patients, treated by NUCs with HBsAg clearance (resolver) were matched with patients without HBsAg clearance (non resolver). Combined mutations sT125M/sP127T, associated with HBsAg persistence, displayed a lower predicted antigenicity. Ultra Deep Sequencing of S gene showed a higher variability in non resolver. Functional assays on viral particles including sT125M and sP127T mutations versus reference particles are in progress. As a conclusion, molecular features observed in non NR argue in favor of a different pattern in HBV S characteristics according to variable NUCs efficiency
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Influence de la variabilité des protéines d’enveloppe du virus de l’hépatite B sur l’évolution de l’infection évaluée par la persistance de l’antigène HBs / Influence of the variability of hepatitis B virus envelope proteins on the evolution of hepatitis B virus infection evaluated by the HBs antigen persistence

Eschlimann, Marine 29 September 2017 (has links)
L’hépatite B chronique touche environ 257 millions de personnes dans le monde. La perte de l’antigène HBs (AgHBs), marqueur de guérison fonctionnelle, n’est que très rarement observée, même sous traitement antiviral (3-16 %). Les protéines d’enveloppe du virus de l’hépatite B (VHB), formant l’AgHBs, sont très variables et cruciales pour le pouvoir infectieux du virus de l’hépatite B (VHB) et la physiopathologie. Nous avons émis l’hypothèse que cette variabilité pourrait expliquer, au moins partiellement, l’évolution de l’infection par le VHB, évaluée par la clairance de l’AgHBs, chez des patients traités ou non par analogues nucléos(t)idiques anti-VHB. Chez 29 patients infectés par différents génotypes du VHB (A, C et D), présentant différents profils cliniques (infection aigüe ou chronique, co-infection VHB/VIH) et thérapeutiques, une très grande variabilité des protéines d’enveloppe du VHB a été mise en évidence. Chez ces patients, la persistance de l’AgHBs était corrélée avec la présence de mutations et délétions localisées dans des régions des protéines d’enveloppe virale jouant un rôle important dans la reconnaissance du virus par le système immunitaire. Ces résultats renforcent l’hypothèse que l’étude des protéines d’enveloppe du VHB pourrait mettre en évidence des signatures moléculaires influençant le fitness du VHB et par conséquent l’évolution clinique de la maladie liée à l’infection par le VHB / Chronic hepatitis B affects about 257 million people worldwide. The loss of HBS antigen (HBsAg), a marker of the functional cure, is very rarely observed, even on anti-HBV treatment (3-16%). The hepatitis B virus (HBV) envelope proteins (HBsAg) are highly variable and crucial for the viral infectivity and pathogeny. We hypothesized that the HBV variability in the envelope proteins could explain, at least partially, the evolution of HBV infection, evaluated by HBsAg clearance, in patients treated or not by anti-HBV nucleos(t)idic analogues. For 29 patients infected with different HBV genotypes (A, C and D), presenting different clinical profiles (acute or chronic infection, HBV/HIV co-infection) and therapies, a very high variability of HBV envelope proteins was observed. In these patients, the persistence of HBsAg was correlated with the presence of mutations and deletions located in areas that play a key role in the viral recognition by the immune system. These results reinforce the hypothesis that the study of HBV envelope proteins could highlight molecular signatures influencing HBV fitness which would subsequently modify the clinical evolution of HBV-related disease

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