Dissertation (Ph.D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2008. / Vita. Bibliography: p.138-150

Diss. (sammanfattning) Uppsala : Uppsala universitet, 2007. / Härtill 4 uppsatser.

The development of T cells in the thymus is a tightly regulated process. Any defect in thymic differentiation could result in autoimmune disorders, inability to ward off infections or neoplasm. Early thymocyte development requires signals mediated through the preTCR complex by the associated CD3 chains (gamma, delta, epsilon, and zeta). Research conducted towards this project has revealed that signaling modules within the intracytoplasmic domain of CD3epsilon is absolutely required for this process. Interestingly, our results emphasized the importance of the proline-rich sequence motif in preTCR mediated signaling events, such as the proliferation of double negative thymocytes and the regulation of TCR surface expression on double positive thymocytes in a stage-specific manner. The outcomes of this project may provide a better understanding of the mechanism of preTCR-mediated thymocyte differentiation and the role of CD3 chains in these processes.

Thesis (Ph.D. in Immunology) -- University of Colorado Denver, 2008. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 138-153). Free to UCD Anschutz Medical Campus. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;

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INTRODUÇÃO: o câncer é a doença que mais mata pessoas com idade abaixo de 85 anos e é um problema de saúde pública. Os tumores podem expressar em determinada fase de seu desenvolvimento proteínas anômalas que podem ser alvo de métodos diagnósticos e de intervenções terapêuticas. A expressão de NY-ESO-1 é detectada em 20 a 40% dos melanomas. Há evidências que esta expressão é mais freqüente em tumores de estágios mais avançados e está associada a um pior prognóstico. OBJETIVOS: determinar a frequência de expressão da proteína NY-ESO-1 no melanoma cutâneo e tentar correlacioná-la com o índice de Breslow, aspectos histopatológicos do melanoma, incluindo o infiltrado linfocítico tumoral, e a morbi-mortalidade dos pacientes. MÉTODOS: o presente estudo é longitudinal de coorte retrospectiva e foi realizado de agosto de 2009 a outubro de 2015. Foram selecionados 89 melanomas de 87 pacientes do Ambulatório de Tumores do Departamento de Dermatologia da FMUSP, divididos em 3 grupos, sendo: grupo 1: 34 melanomas com índice de Breslow <= 1,0 mm; grupo 2: 29 melanomas com índice de Breslow entre 1,1 - 4,0 mm e grupo 3: 26 melanomas com índice de Breslow >= 4,0 mm. As lâminas dos exames anátomo-patológicos destes pacientes foram revisadas quanto ao diagnóstico de melanoma, seu índice de Breslow e a presença de infiltrado linfocítico tumoral. A seguir, realizou-se exame de imunohistoquímica para a determinação da presença do antígeno NY-ESO-1 em todos os 89 tumores coletados e em mais 20 nevos (11 displásicos e 9 intradérmicos) escolhidos ao acaso. Através da revisão dos dados do prontuário, foram obtidos os dados clínicos de: idade, sexo, raça, fototipo da pele, local de aparecimento do melanoma, status do linfonodo sentinela quando realizado, desenvolvimento de metástases e sobrevida dos pacientes. Os dados anátomo-patológicos do tumor analisados foram: tipo histológico, presença de ulceração, e tipo de infiltrado linfocítico tumoral. Nos melanomas que apresentavam infiltrado linfocítico tumoral, foram realizados testes imunohistoquímicos para pesquisa de células CD3+, CD8+, FoxP3+ e CD8+FoxP3+ (duplamente positivas). RESULTADOS: O antígeno NY-ESO-1 esteve presente em 19% dos melanomas cutâneos primários e não foi detectado em nenhum dos 20 nevos pesquisados. A expressão do antígeno NY-ESO-1 esteve estatisticamente relacionada a tumores com espessuras maiores. Apresentou também uma associação inversa com o tipo extensivo superficial em relação aos outros tipos histológicos. O infiltrado linfocítico tumoral dos melanomas NY-ESO-1 positivos continha menor número de células CD3+, que se encontravam isoladas ou arranjadas em pequenos grupos de até 5 células, o que contrastava significantemente com os tumores NY-ESO-1 negativos, com maior densidade de células CD3+, dispostas em grandes grupos, com 6 ou mais células. A expressão da proteína NY-ESO-1 não esteve associada à idade, ao sexo, ao fototipo, ao sítio primário do tumor, à presença de ulceração, ao status do linfonodo sentinela, ao desenvolvimento de metástases ou à sobrevida. CONCLUSÕES: Há expressão de NY-ESO-1 em uma porcentagem considerável dos melanomas, principalmente nos mais espessos. O menor número de células CD3+ no infiltrado linfocítico tumoral, acrescido ao fato destas células estarem isoladas ou em pequenos grupos, sugere que embora imunogênico, a expressão do antígeno NY-ESO-1 não resulta num estímulo eficaz do sistema imune no combate ao tumor. O desenvolvimento de uma vacina para estes pacientes poderá, no futuro, aumentar as possibilidades terapêuticas do melanoma / INTRODUCTION: cancer is the disease that leads to the greatest number of deaths in people over 85 years old and it has become a major public health problem. Tumors may express aberrantly proteins during certain phases of their development, which can be target for diagnostic or treatment purposes. NY-ESO-1 is detected in 20 to 40% of melanomas. There is evidence that it is more frequent in advanced stages and that is associated with a worse prognosis. OBJECTIVES: to determine the frequency of NY-ESO-1 protein expression in cutaneous melanoma and to try to correlate it to Breslow index, melanoma histopathological aspects, including the tumor infiltrating lymphocytes, and patients morbi-mortality. METHODS: the present study is longitudinal of retrospective cohort. The research was carried on from August 2009 to October 2015. Eighty nine melanomas were selected from 87 patients in Oncology Outpatient Clinic, Dermatology Division, University of São Paulo and divided in 3 groups, such as: group 1: 34 melanomas with Breslow index <= 1,0 mm; group 2: 29 melanomas with Breslow index between 1,1 - 4,0 mm e group 3: 26 melanomas with Breslow index >= 4,0 mm. All specimens were reviewed for diagnostic, Breslow index and tumor infiltrating lymphocytes. After that, immunohistoquimical test for the presence of NY-ESO-1 antigen was performed in all 89 melanomas collected and in 20 nevi (11 dysplastic nevi and 9 dermal nevi) that were randomly chosen. By reviewing clinical charts, the following data was obtained: age, sex, skin phototype, site of the tumor, lymph node sentinel status, development of metastases and survival of the patients. The histological data analyzed was: histological melanoma type, presence of ulceration, grade of tumor infiltrating lymphocytes. In those melanomas that had tumor infiltrating lymphocytes, we performed immunohistoquimical tests for the presence of CD3+, CD8+, FoxP3+ and CD8+FoxP3+ (double positive) cells. RESULTS: antigen NY-ESO-1 was present in 19% of primary cutaneous melanomas and none of the 20 nevi. The expression of antigen NY-ESO-1 was statistically related to thicker melanomas. It presented also an inverse association with superficial spreading melanoma type compared to other subtypes. Tumor infiltrating lymphocytes of NY-ESO-1 positive melanomas had fewer CD3+ cells, that were isolated or arranged in small groups up to 5 cells, which was significantly different from tumors NY-ESO-1 negatives, with higher density of CD3+ cells, displayed in large groups of 6 or more cells. The expression of NY-ESO-1 protein was not associated to age, sex, phototype, site, ulceration, lymph node sentinel status, development of metastases and survival. CONCLUSIONS: A considerable amount of melanomas express NY-ESO-1, mainly thicker tumors. The fewer number of CD3+ cells in the tumor infiltrating lymphocytes, added to the fact of those cells being isolated or in small groups suggest that, although immunogenic, the expression of NY-ESO-1 antigen does not result in a efficient stimulus of the immune system to fight the tumor. The development of a vaccine to those patients may, in the future, enhance the roll of therapeutic possibilities for melanoma

INTRODUÇÃO: o câncer é a doença que mais mata pessoas com idade abaixo de 85 anos e é um problema de saúde pública. Os tumores podem expressar em determinada fase de seu desenvolvimento proteínas anômalas que podem ser alvo de métodos diagnósticos e de intervenções terapêuticas. A expressão de NY-ESO-1 é detectada em 20 a 40% dos melanomas. Há evidências que esta expressão é mais freqüente em tumores de estágios mais avançados e está associada a um pior prognóstico. OBJETIVOS: determinar a frequência de expressão da proteína NY-ESO-1 no melanoma cutâneo e tentar correlacioná-la com o índice de Breslow, aspectos histopatológicos do melanoma, incluindo o infiltrado linfocítico tumoral, e a morbi-mortalidade dos pacientes. MÉTODOS: o presente estudo é longitudinal de coorte retrospectiva e foi realizado de agosto de 2009 a outubro de 2015. Foram selecionados 89 melanomas de 87 pacientes do Ambulatório de Tumores do Departamento de Dermatologia da FMUSP, divididos em 3 grupos, sendo: grupo 1: 34 melanomas com índice de Breslow <= 1,0 mm; grupo 2: 29 melanomas com índice de Breslow entre 1,1 - 4,0 mm e grupo 3: 26 melanomas com índice de Breslow >= 4,0 mm. As lâminas dos exames anátomo-patológicos destes pacientes foram revisadas quanto ao diagnóstico de melanoma, seu índice de Breslow e a presença de infiltrado linfocítico tumoral. A seguir, realizou-se exame de imunohistoquímica para a determinação da presença do antígeno NY-ESO-1 em todos os 89 tumores coletados e em mais 20 nevos (11 displásicos e 9 intradérmicos) escolhidos ao acaso. Através da revisão dos dados do prontuário, foram obtidos os dados clínicos de: idade, sexo, raça, fototipo da pele, local de aparecimento do melanoma, status do linfonodo sentinela quando realizado, desenvolvimento de metástases e sobrevida dos pacientes. Os dados anátomo-patológicos do tumor analisados foram: tipo histológico, presença de ulceração, e tipo de infiltrado linfocítico tumoral. Nos melanomas que apresentavam infiltrado linfocítico tumoral, foram realizados testes imunohistoquímicos para pesquisa de células CD3+, CD8+, FoxP3+ e CD8+FoxP3+ (duplamente positivas). RESULTADOS: O antígeno NY-ESO-1 esteve presente em 19% dos melanomas cutâneos primários e não foi detectado em nenhum dos 20 nevos pesquisados. A expressão do antígeno NY-ESO-1 esteve estatisticamente relacionada a tumores com espessuras maiores. Apresentou também uma associação inversa com o tipo extensivo superficial em relação aos outros tipos histológicos. O infiltrado linfocítico tumoral dos melanomas NY-ESO-1 positivos continha menor número de células CD3+, que se encontravam isoladas ou arranjadas em pequenos grupos de até 5 células, o que contrastava significantemente com os tumores NY-ESO-1 negativos, com maior densidade de células CD3+, dispostas em grandes grupos, com 6 ou mais células. A expressão da proteína NY-ESO-1 não esteve associada à idade, ao sexo, ao fototipo, ao sítio primário do tumor, à presença de ulceração, ao status do linfonodo sentinela, ao desenvolvimento de metástases ou à sobrevida. CONCLUSÕES: Há expressão de NY-ESO-1 em uma porcentagem considerável dos melanomas, principalmente nos mais espessos. O menor número de células CD3+ no infiltrado linfocítico tumoral, acrescido ao fato destas células estarem isoladas ou em pequenos grupos, sugere que embora imunogênico, a expressão do antígeno NY-ESO-1 não resulta num estímulo eficaz do sistema imune no combate ao tumor. O desenvolvimento de uma vacina para estes pacientes poderá, no futuro, aumentar as possibilidades terapêuticas do melanoma / INTRODUCTION: cancer is the disease that leads to the greatest number of deaths in people over 85 years old and it has become a major public health problem. Tumors may express aberrantly proteins during certain phases of their development, which can be target for diagnostic or treatment purposes. NY-ESO-1 is detected in 20 to 40% of melanomas. There is evidence that it is more frequent in advanced stages and that is associated with a worse prognosis. OBJECTIVES: to determine the frequency of NY-ESO-1 protein expression in cutaneous melanoma and to try to correlate it to Breslow index, melanoma histopathological aspects, including the tumor infiltrating lymphocytes, and patients morbi-mortality. METHODS: the present study is longitudinal of retrospective cohort. The research was carried on from August 2009 to October 2015. Eighty nine melanomas were selected from 87 patients in Oncology Outpatient Clinic, Dermatology Division, University of São Paulo and divided in 3 groups, such as: group 1: 34 melanomas with Breslow index <= 1,0 mm; group 2: 29 melanomas with Breslow index between 1,1 - 4,0 mm e group 3: 26 melanomas with Breslow index >= 4,0 mm. All specimens were reviewed for diagnostic, Breslow index and tumor infiltrating lymphocytes. After that, immunohistoquimical test for the presence of NY-ESO-1 antigen was performed in all 89 melanomas collected and in 20 nevi (11 dysplastic nevi and 9 dermal nevi) that were randomly chosen. By reviewing clinical charts, the following data was obtained: age, sex, skin phototype, site of the tumor, lymph node sentinel status, development of metastases and survival of the patients. The histological data analyzed was: histological melanoma type, presence of ulceration, grade of tumor infiltrating lymphocytes. In those melanomas that had tumor infiltrating lymphocytes, we performed immunohistoquimical tests for the presence of CD3+, CD8+, FoxP3+ and CD8+FoxP3+ (double positive) cells. RESULTS: antigen NY-ESO-1 was present in 19% of primary cutaneous melanomas and none of the 20 nevi. The expression of antigen NY-ESO-1 was statistically related to thicker melanomas. It presented also an inverse association with superficial spreading melanoma type compared to other subtypes. Tumor infiltrating lymphocytes of NY-ESO-1 positive melanomas had fewer CD3+ cells, that were isolated or arranged in small groups up to 5 cells, which was significantly different from tumors NY-ESO-1 negatives, with higher density of CD3+ cells, displayed in large groups of 6 or more cells. The expression of NY-ESO-1 protein was not associated to age, sex, phototype, site, ulceration, lymph node sentinel status, development of metastases and survival. CONCLUSIONS: A considerable amount of melanomas express NY-ESO-1, mainly thicker tumors. The fewer number of CD3+ cells in the tumor infiltrating lymphocytes, added to the fact of those cells being isolated or in small groups suggest that, although immunogenic, the expression of NY-ESO-1 antigen does not result in a efficient stimulus of the immune system to fight the tumor. The development of a vaccine to those patients may, in the future, enhance the roll of therapeutic possibilities for melanoma