A malária é uma doença que atinge 40% da população mundial e está entre as três maiores doenças infectantes do planeta, juntamente com a AIDS e a tuberculose. As crianças são as principais atingidas, uma vez que se estima que uma criança morra de malária a cada 40 segundos. As principais regiões atingidas são as que relacionam o clima tropical com altos índices de pobreza, como por exemplo a África sub-Sahariana. Este quadro agrava-se com o surgimento de cepas cloroquino-resistentes do Plasmodium falciparum, principal agente causador da malária grave. Muitos dos fármacos aplicados na terapêutica da malária apresentam inúmeros efeitos adversos, baixa biodisponibilidade e alta toxicidade, o que dificulta o emprego na terapêutica. Diante deste quadro urge o desenvolvimento de novos fármacos antimaláricos. A primaquina, fármaco desenvolvido na segunda guerra mundial, é o único esquizonticida tecidual disponível até o momento, porém apresenta baixa biodisponibilidade, em razão da meia-vida curta, e alta toxicidade. Estas características apresentadas pela primaquina podem ser atenuadas com o emprego da latenciação. O trabalho em questão visa ao desenvolvimento de pró-fármacos \"triglicerídicos\', também conhecidos com lipóides. Os pró-fármacos lipóides utilizam a digestão e absorção dos lipídeos para promover absorção, aumentando a biodiponibilidade e tempo de meia-vida, conseqüentemente, diminuindo a toxicidade. Serão sintetizados como transportadores os diglicerídicos dos ácidos palmítico, esteárico e decanóico. Estes ligar-se-ão à primaquina através dos espaçantes succnil, maleil e ftalil. / Abstract not available.

A malária é uma doença que atinge 40% da população mundial e está entre as três maiores doenças infectantes do planeta, juntamente com a AIDS e a tuberculose. As crianças são as principais atingidas, uma vez que se estima que uma criança morra de malária a cada 40 segundos. As principais regiões atingidas são as que relacionam o clima tropical com altos índices de pobreza, como por exemplo a África sub-Sahariana. Este quadro agrava-se com o surgimento de cepas cloroquino-resistentes do Plasmodium falciparum, principal agente causador da malária grave. Muitos dos fármacos aplicados na terapêutica da malária apresentam inúmeros efeitos adversos, baixa biodisponibilidade e alta toxicidade, o que dificulta o emprego na terapêutica. Diante deste quadro urge o desenvolvimento de novos fármacos antimaláricos. A primaquina, fármaco desenvolvido na segunda guerra mundial, é o único esquizonticida tecidual disponível até o momento, porém apresenta baixa biodisponibilidade, em razão da meia-vida curta, e alta toxicidade. Estas características apresentadas pela primaquina podem ser atenuadas com o emprego da latenciação. O trabalho em questão visa ao desenvolvimento de pró-fármacos \"triglicerídicos\', também conhecidos com lipóides. Os pró-fármacos lipóides utilizam a digestão e absorção dos lipídeos para promover absorção, aumentando a biodiponibilidade e tempo de meia-vida, conseqüentemente, diminuindo a toxicidade. Serão sintetizados como transportadores os diglicerídicos dos ácidos palmítico, esteárico e decanóico. Estes ligar-se-ão à primaquina através dos espaçantes succnil, maleil e ftalil. / Abstract not available.

A emergência e a disseminação de cepas resistentes aos fármacos antimaláricos disponíveis na quimioterapia têm conduzido à busca por novos agentes potencialmente ativos. Neste sentido, derivados 4-hidroxiquinolínicos e 4-cloroquinolínicos foram sintetizados e submetidos à avaliação biológica frente à cepa AJ de Plasmodium chabaudi e à avaliação toxicológica frente a macrófagos peritoneais de camundongos BALB/c. O planejamento sintético consistiu na preparação de β-cetoésteres-α-alquenilados através de reação de acetoacetato de etila e brometo de alila ou brometo de cinamila. Posteriormente, β-enaminoésteres-α-alquenilados foram obtidos através de reações de -β-cetoésteres-α-alquenilados com amina aromática (anilina). Os derivados 2-metil-3-alil- ou 2-metil-3-cinamil-4-hidroxiquinolínicos foram obtidos através de termociclização de Conrad-Limpach, utilizando-se difeniléter como solvente reacional. Por fim, a cloração dos agentes hidroxilados com oxicloreto de fósforo rendeu 2-metil-3-alil- ou 2-metil-3-cinamil-4-cloroquinolinas. Dos quatro derivados quinolínicos avaliados, 2-metil-3-[(2E)-3-fenilprop-2-enil]quinolin-4-ol (11) mostrou-se 1,13 vezes mais efetivo que sulfato de cloroquina contra as formas intraeritrocíticas do parasita, 1,69 vezes menos tóxico para os macrófagos peritoneais em relação ao fármaco padrão e valor de índice de seletividade igual a 280, enquanto sulfato de cloro quina apresentou valor de 146,84. / The emergence and spread of resistance to antimalarial drugs have highlighted the need for the discovery and development of novel antimalarial molecules. To achieve this goal, 4-hydroxyquinoline and 4-chloroquinoline derivatives were prepared. Their biological activity was tested against the AJ Plasmodium chabaudi strain and their toxicity was evaluated toward BALB/c mouse peritoneal macrophages. The synthetic design was started by reacting ethyl-acetoacetate with allyl bromide or cinamyl bromide to obtain -α-alkenyl-β-ketoesters. The -α-alkenyl-β-enaminoesters were prepared by condensation of -α-alkenyl-β-ketoesters with aromatic amine (aniline). The derivatives 2-methyl-3-allyl- or 2-methyl-3-cinamyl-4-hydroxyquinolines were obtained by Conrad-Limpach ciclization in reacional solvent diphenyl ether. The 2-methyl-3-allyl- or 2-methyl-3-cinamyl-4-chloroquinoline derivatives had been prepared by chloration of hydroxyl group with phosphorous oxycloride. Among the quinoline compounds evaluated, 2-methyl-3-[(2E)-3-phenylpro-2-enyl]quinolin-4-ol (11) has shown more active than chloroquine sulphate (1, 13-fold) against the parasite intraerytrocytic stage. The compound 11 has presented less toxic than this drug (l,69-fold) to peritoneal macrophages. The selectivity index value has been 280, while the value to chloroquine sulphate has been 146,84.

A emergência e a disseminação de cepas resistentes aos fármacos antimaláricos disponíveis na quimioterapia têm conduzido à busca por novos agentes potencialmente ativos. Neste sentido, derivados 4-hidroxiquinolínicos e 4-cloroquinolínicos foram sintetizados e submetidos à avaliação biológica frente à cepa AJ de Plasmodium chabaudi e à avaliação toxicológica frente a macrófagos peritoneais de camundongos BALB/c. O planejamento sintético consistiu na preparação de β-cetoésteres-α-alquenilados através de reação de acetoacetato de etila e brometo de alila ou brometo de cinamila. Posteriormente, β-enaminoésteres-α-alquenilados foram obtidos através de reações de -β-cetoésteres-α-alquenilados com amina aromática (anilina). Os derivados 2-metil-3-alil- ou 2-metil-3-cinamil-4-hidroxiquinolínicos foram obtidos através de termociclização de Conrad-Limpach, utilizando-se difeniléter como solvente reacional. Por fim, a cloração dos agentes hidroxilados com oxicloreto de fósforo rendeu 2-metil-3-alil- ou 2-metil-3-cinamil-4-cloroquinolinas. Dos quatro derivados quinolínicos avaliados, 2-metil-3-[(2E)-3-fenilprop-2-enil]quinolin-4-ol (11) mostrou-se 1,13 vezes mais efetivo que sulfato de cloroquina contra as formas intraeritrocíticas do parasita, 1,69 vezes menos tóxico para os macrófagos peritoneais em relação ao fármaco padrão e valor de índice de seletividade igual a 280, enquanto sulfato de cloro quina apresentou valor de 146,84. / The emergence and spread of resistance to antimalarial drugs have highlighted the need for the discovery and development of novel antimalarial molecules. To achieve this goal, 4-hydroxyquinoline and 4-chloroquinoline derivatives were prepared. Their biological activity was tested against the AJ Plasmodium chabaudi strain and their toxicity was evaluated toward BALB/c mouse peritoneal macrophages. The synthetic design was started by reacting ethyl-acetoacetate with allyl bromide or cinamyl bromide to obtain -α-alkenyl-β-ketoesters. The -α-alkenyl-β-enaminoesters were prepared by condensation of -α-alkenyl-β-ketoesters with aromatic amine (aniline). The derivatives 2-methyl-3-allyl- or 2-methyl-3-cinamyl-4-hydroxyquinolines were obtained by Conrad-Limpach ciclization in reacional solvent diphenyl ether. The 2-methyl-3-allyl- or 2-methyl-3-cinamyl-4-chloroquinoline derivatives had been prepared by chloration of hydroxyl group with phosphorous oxycloride. Among the quinoline compounds evaluated, 2-methyl-3-[(2E)-3-phenylpro-2-enyl]quinolin-4-ol (11) has shown more active than chloroquine sulphate (1, 13-fold) against the parasite intraerytrocytic stage. The compound 11 has presented less toxic than this drug (l,69-fold) to peritoneal macrophages. The selectivity index value has been 280, while the value to chloroquine sulphate has been 146,84.

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, AIDS,malária e tuberculose são as três maiores doenças infectantes do mundo, atingindo principalmente crianças. Regiões paupérrimas e de clima tropical, como a África sub-saariana, são as mais atingidas. Este quadro agrava-se com a disseminação de cepas do Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina e multi-resistentes.Além disso, alguns fármacos utilizados na terapêutica da malária apresentam vários efeitos adversos, comprometendo o tratamento. Trata-se de um grande desafio e o seu enfrentamento requer estratégias. O desenvolvimento de novos quimioterápicos deve fundamentar-se em diferenças bioquímicas e morfológicas entre as células do hospedeiro e do parasita. A biossíntese de fosfolipídeos de membrana em parasitas do grupo Apicomplexa é de extrema importância para a maturação e a reprodução do parasita e constitui-se em bom alvo para novos antimaláricos, uma vez que é encontrada somente em parasitas. Hemácias infectadas têm sua absorção modificada em relação aos eritrócitos não-infectados, conferindo seletividade a substâncias como lipídeos. O trabalho em questão propõe a síntese de antimetabólitos da serina, visando à inibição das enzimas fosfatidilserina síntase e serina descarboxilase, fundamentais para a biossíntese de fosfolipídeos de membrana desses parasitas.. Cinco derivados heterocíclicos da serine foram sintetizados: derivados diidroimidazólico, diidroxazólico, diidroxazínico, diidropirimidínico e diidrooxatiólico. Também, o transportador fosfolipídico com o ácido esteárico foi sintetizado. Os antimetabólitos serão acoplados a esse e outros fosfolipídeos, obtendo-se fármacos dirigidos específicos direcionados seletivamente a eritrócitos infectados. / According to the World Health Organization, Aids, malaria and tuberculosis are the three greatest infectious diseases in the world. Children are the most involved in those diseases. Extremely poor regions, as sub-Saharan, Africa, are the most affected. In the worst case scenario, one of the parasites that causes malaria, Plasmodium falciparum, become resistant to chloroquine and the current therapy. Besides, some drugs used in the mataria chemotherapy are very toxic, showing many side effects, and compromising the treatment. This is a big challenge and facing it requires new strategies.. The development of chemotherapeutic has been inspired in biochemical differences between the parasite and the host. Plasmodíum falciparum needs to biosynthesize phospholipids for their membrane. These phospholipids are very important to the maturation and reproduction of the parasite and occur only in it.. This makes the phospholipids biosynthesis a good target for new and specific antimalarial drug design. Infected red blood cell shows modified permeation, allowing the lipids to be freely transported, what is not usual in the non-infected red blood cells. This said, in the present work the design and synthesis of serine metabolic inhibitors, using the bioisosteric strategy, have been proposed. The inhibition of the phosphatidylserine biosynthesis, an important phospholipid, is expected. These inhibitors will be linked to phospholipids, to promote the selective permeation to the infected red-blood cell.. These inhibitors will be linked to phospholipids, to promote the selective permeation to the infected redblood cell. In the present work five heterocyclic serine inhibitors: diidroimidazolic, diidroxazolic, diidroxazinico, diidropyriminic and diidroxatiolic. Also synthesized a phospholipid to be connected to the heterocyclic inhibitors.

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, AIDS,malária e tuberculose são as três maiores doenças infectantes do mundo, atingindo principalmente crianças. Regiões paupérrimas e de clima tropical, como a África sub-saariana, são as mais atingidas. Este quadro agrava-se com a disseminação de cepas do Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina e multi-resistentes.Além disso, alguns fármacos utilizados na terapêutica da malária apresentam vários efeitos adversos, comprometendo o tratamento. Trata-se de um grande desafio e o seu enfrentamento requer estratégias. O desenvolvimento de novos quimioterápicos deve fundamentar-se em diferenças bioquímicas e morfológicas entre as células do hospedeiro e do parasita. A biossíntese de fosfolipídeos de membrana em parasitas do grupo Apicomplexa é de extrema importância para a maturação e a reprodução do parasita e constitui-se em bom alvo para novos antimaláricos, uma vez que é encontrada somente em parasitas. Hemácias infectadas têm sua absorção modificada em relação aos eritrócitos não-infectados, conferindo seletividade a substâncias como lipídeos. O trabalho em questão propõe a síntese de antimetabólitos da serina, visando à inibição das enzimas fosfatidilserina síntase e serina descarboxilase, fundamentais para a biossíntese de fosfolipídeos de membrana desses parasitas.. Cinco derivados heterocíclicos da serine foram sintetizados: derivados diidroimidazólico, diidroxazólico, diidroxazínico, diidropirimidínico e diidrooxatiólico. Também, o transportador fosfolipídico com o ácido esteárico foi sintetizado. Os antimetabólitos serão acoplados a esse e outros fosfolipídeos, obtendo-se fármacos dirigidos específicos direcionados seletivamente a eritrócitos infectados. / According to the World Health Organization, Aids, malaria and tuberculosis are the three greatest infectious diseases in the world. Children are the most involved in those diseases. Extremely poor regions, as sub-Saharan, Africa, are the most affected. In the worst case scenario, one of the parasites that causes malaria, Plasmodium falciparum, become resistant to chloroquine and the current therapy. Besides, some drugs used in the mataria chemotherapy are very toxic, showing many side effects, and compromising the treatment. This is a big challenge and facing it requires new strategies.. The development of chemotherapeutic has been inspired in biochemical differences between the parasite and the host. Plasmodíum falciparum needs to biosynthesize phospholipids for their membrane. These phospholipids are very important to the maturation and reproduction of the parasite and occur only in it.. This makes the phospholipids biosynthesis a good target for new and specific antimalarial drug design. Infected red blood cell shows modified permeation, allowing the lipids to be freely transported, what is not usual in the non-infected red blood cells. This said, in the present work the design and synthesis of serine metabolic inhibitors, using the bioisosteric strategy, have been proposed. The inhibition of the phosphatidylserine biosynthesis, an important phospholipid, is expected. These inhibitors will be linked to phospholipids, to promote the selective permeation to the infected red-blood cell.. These inhibitors will be linked to phospholipids, to promote the selective permeation to the infected redblood cell. In the present work five heterocyclic serine inhibitors: diidroimidazolic, diidroxazolic, diidroxazinico, diidropyriminic and diidroxatiolic. Also synthesized a phospholipid to be connected to the heterocyclic inhibitors.