No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

no / The pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines (PBDs) are a class of DNA minor groove binding agents that react covalently with guanine bases, preferably at Pu-G-Pu sites. A series of three fluorescent PBD¿coumarin conjugates with different linker architectures has been synthesized to probe correlations between DNA binding affinity, cellular localization and cytotoxicity. The results show that the linker structure plays a critical role for all three parameters. Graphical abstract A series of three fluorescent PBD¿coumarin conjugates with different linker architectures has been synthesized to probe correlations between DNA-binding affinity, cellular localization and cytotoxicity.

Yes / The duocarmycins are potent antitumour agents with potential in the development of antibody drug conjugates (ADCs) as well as being clinical candidates in their own right. In this paper, we describe the synthesis of a duocarmycin monomer (DSA) that is suitably protected for utilisation in solid phase synthesis. The synthesis was performed on a large scale and the resulting racemic protected Fmoc-DSA subunit was separated by supercritical fluid chromatography (SFC) into the single enantiomers. Application to solid phase synthesis methodology gave a series of monomeric and extended duocarmycin analogues with amino acid substituents. The DNA sequence selectivity was similar to previous reports for both the monomeric and extended compounds. The substitution at the C-terminus of the duocarmycin caused a decrease in antiproliferative activity for all of the compounds studied. An extended compound containing an alanine at the C-terminus was converted to the primary amide or to an extended structure containing a terminal tertiary amine but this had no beneficial effects on biological activity. / MJS was funded by Novartis and UEA. We thank the EPSRC Mass Spectrometry Service, Swansea. We thank Richard Robinson and Julia Hatto at Novartis for help in the large scale synthesis.

Herkömmliche Zytostatika greifen vornehmlich in den Zellzyklus ein und somit werden Zellen mit hoher Proliferationsrate geschädigt. Allerdings fallen hierunter nicht ausschließlich Krebszellen, sondern auch gesunde, schnell proliferierende Gewebearten. Auf Grund dessen verursacht eine klassische Chemotherapie schwerwiegende Nebenwirkungen. Neuere Therapieansätze greifen daher geno- sowie phänotypischer Unterschiede zwischen malignen und gesunden Zellpopulationen auf und können selektiv den zytotoxischen Wirkstoff in die Tumorpopulation einbringen. Dazu werden sogenannte Prodrug-Konzepte verfolgt, bei denen ein möglichst „untoxisches” Prodrug gezielt im entarteten Gewebe enzymatisch zum zytotoxischen Wirkstoff (Drug) aktiviert wird. In diesem Rahmen werden Substrate für die Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy (ADEPT) hergestellt. Bei diesem Konzept wird eine hohe Tumorspezifität durch Konjugate aus Enzymen und Antikörpern erlangt, indem das Immunglobulin selektiv an tumorassoziierte Antigene bindet und durch das konjugierte Enzym die Drugfreisetzung ermöglicht wird. Die natürlichen zytotoxischen Antibiotika (+)-CC 1065 und (+)-Duocarmycin SA dienen hierbei als Leitstrukturen für die Synthese entsprechender Prodrugs. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt zwei neue Duocarmycin-analoge Prodrugs sowie neun neue seco-Drugs synthetisiert, wobei vier Vertreter eine terminale Alkinfunktion aufweisen. Für die Darstellung der Prodrugs wurden auf die Galaktose als Glykosideinheit zurückgegriffen. Zudem wurde ein neuartiges dimeres seco Drug hergestellt, das aus zwei pharmakophoren Einheiten sowie einem verbrückenden Linker mit Alkineinheit besteht. Die jeweiligen Substanzen wurden auf ihre In-vitro-Zytotoxizitäten sowie die Eignung für eine Anwendung im ADEPT-Ansatz evaluiert. Neun der neuen Duocarmycin-Analoga wurden in Form von seco- und Prodrugs wurden im Rahmen des aktivitätsbasierten Protein-Profilings untersucht. Hierbei konnte die Aldehyddehydrogenase 1 als wichtiges Angriffsziel der Duocarmycin-Familie verifiziert werden.