La sténose aortique est la maladie cardiovasculaire la plus fréquente dans les pays industrialisés après la maladie coronarienne et l’hypertension artérielle. Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement médical efficace pour réduire sa progression et ses effets néfastes sur le remodelage et la fonction ventriculaire gauche. Le remplacement valvulaire aortique est le seul traitement efficace de la sténose aortique sévère symptomatique. Afin de développer des approches pharmacologiques efficaces pour réduire la progression de la maladie, il est primordial d’élucider les facteurs et les mécanismes qui sont impliqués dans sa pathogénèse. La sténose aortique, qui se caractérise par un dépôt progressif de calcium au niveau des feuillets et de l’anneau de la valve aortique, a longtemps été considérée comme une maladie dégénérative. Cependant, de récentes études ont suggéré que la sténose aortique était un processus actif vraisemblablement lié à l’athérosclérose. La sténose aortique apparait comme une pathologie complexe faisant intervenir différents processus liés à l’obésité viscérale et au syndrome métabolique, mais aussi à la dérégulation du métabolisme phospho-calcique. De plus, ces processus impliqués au niveau valvulaire peuvent aussi intervenir au niveau de l’aorte et du ventricule gauche. L’évaluation des mécanismes physiopathologiques impliqués à la fois au niveau de la valve, de l’aorte et du ventricule, ainsi que leurs interactions, permettrait de mieux connaitre et comprendre la pathologie valvulaire calcifiante et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans cette population. L’objectif général de mon projet de doctorat est d’identifier et de déterminer l’impact respectif des différents facteurs métaboliques liés à l’obésité viscérale sur la progression de la sténose aortique, et du remodelage et de la dysfonction ventriculaire gauche. / Aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in developed countries after coronary artery disease and systemic arterial hypertension. Unfortunately, no medical therapies have been proven to decrease either the progression of valve stenosis or the resulting adverse effects on myocardial remodeling or function. Surgical aortic valve replacement is currently the sole option for the treatment of severe symptomatic aortic stenosis. To develop efficient pharmacological approaches to slow the progression of aortic stenosis, it is crucial to elucidate the factors and mechanisms that are involved in the pathogenesis of this disease. Aortic stenosis, which is characterized by a progressive calcium deposition in aortic valve leaflets and annulus, has long been considered as a degenerative disease. However, recent studies have suggested that aortic stenosis was an active process likely related to atherosclerosis. Aortic stenosis appears as a complex disease involving several processes related to visceral obesity and metabolic syndrome, as well as deregulation of the phosphor-calcic metabolism. Furthermore, these processes involved at the valvular level appear to be also implicated at the level of the aorta and the left ventricle. Assessment of the pathophysiological mechanisms involded both at the valve, aorta and ventricle, as well as their interactions, would better know and understand calcific valvular disease and identify new therapeutic targets in this population. The general objective of my PhD project is to identify and determine the respective impact of different metabolic factors related to visceral obesity on the progression of the valve stenosis, as well as left ventricular remodeling and dysfunction.

La sténose aortique (SA) calcifiante est la troisième maladie cardiovasculaire en importance dans le monde. De surcroît, elle est au premier rang du palmarès des maladies valvulaires dans les pays industrialisés. Elle a longtemps été perçue comme étant une pathologie aux mécanismes dégénératifs passifs. Néanmoins, un nombre grandissant d'études ont démontré que cette maladie est active et régulée par diverses voies de signalisations. D'ailleurs, plusieurs facteurs de risques influencent le développement de la SA. Les mécanismes les plus importants, mais mal définis, qui sont impliqués dans la pathobiologie de la SA sont l'infiltration lipidique, l'inflammation, la fibrose et la calcification. Les liens qui unissent ces voies sont en investigations constantes. De meilleures connaissances vont permettre de découvrir une ou des avenues thérapeutiques contre le développement de la SA. D'une part, le système rénine-angiotensine (SRA) serait une cible thérapeutique possible contre le développement de la SA. Deux médicaments peuvent bloquer le SRA: les antagonistes des récepteurs de type 1 de l'angiotensine II (ARA) et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA). Il est connu que l'activation du SRA est impliquée dans les processus d'inflammation, de fibrose et de remodelage des tissus de la valve aortique. D'autre part, la modulation de l'inflammation pourrait avoir des effets dans le développement de la SA. Cependant, son impact réel sur la progression active de la calcification dans le SA n'est pas encore établi. Dans un premier temps, nous avons démontré que la prise d'ARA et non d'IECA est reliée à une diminution du degré de remodelage, de fibrose, de certains marqueurs d'inflammation et de la progression de la SA. Dans un deuxième temps, nous avons démontré que l'inflammation est un régulateur actif de la SA. Elle est associée à des indices de sévérités hémodynamiques augmentés, à une haussée de la néovascularisation et à l'apparition de métaplasie osseuse. Pour terminer, il a été établi que la calcification est un élément crucial dans la développement de la SA. L'accumulation de dépôts calciques sur les feuillets de la valve aortique crée un obstacle au passage du sang. Parallèlement, dans l'os, le système ecto-purinergique est essentiel pour le maintient d'une balance efficace entre la formation et la résorption osseuse. Dans la SA, il n'a jamais été étudié en profondeur. Dans cette thèse, il a été montré que l'inhibition de l'ectonucléotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) favorise l'activation du récepteur à nucleotide, le P2Y2 ainsi que sa signalisation anti-apoptotique et anti-calcifiante. En somme, les travaux effectués pendant ce doctorat suggèrent que l'utilisation d'ARA et d'inhibiteurs des ectonucléotidases ENPP1 s'avèrent être des avenues thérapeutiques prometteuses dans le traitement de la SA.

La sténose aortique (SA) est la maladie cardio-vasculaire la plus répandue dans les pays développés après la coronaropathie et l'hypertension artérielle (HTA). La prévalence de la SA augmente avec l'âge pour atteindre 2 à 5% chez les patients de plus de 65 ans. La SA est une maladie dégénérative fibrocalcique, dont les facteurs de risques sont similaires à ceux de l’athérosclérose. L’HTA touche entre 30 et 80% des patients atteints d’une SA et l’interaction entre l'hémodynamique valvulaire et artérielle peut affecter de manière considérable l'évaluation de la sévérité de la SA et la conduite clinique qui en découle. Cette interaction est responsable d’une sous-estimation du degré de sévérité de la SA et de la pression artérielle. Ainsi, les patients avec une SA sévère et HTA avancée peuvent être considérés comme ayant une SA modérée et une HTA légère. Par conséquent, les guides de pratique clinique recommandent actuellement une réévaluation de la sévérité hémodynamique de la SA après normalisation de la pression artérielle. Objectif principal de notre étude : évaluer l’impact de la normalisation de la pression artérielle chez les patients hypertendus avec une SA sur les paramètres hémodynamiques de la sévérité de la SA à l’échocardiographie-Doppler après un mois de traitement avec antagoniste des récepteurs de l’angiotensine. Hypothèse principale : La normalisation de la pression artérielle seule n’aura que très peu d’un impact sur l’évaluation de la sévérité de la SA. D’autres paramètres vasculaires, en particulier la compliance artérielle systémique, aura plus d’importance dans la modification des paramètres hémodynamique de la SA mesurés à l’échocardiographie-Doppler. / Aortic stenosis is the most common cardiovascular disease in high-income countries after coronary artery disease and systemic arterial hypertension. The prevalence of aortic stenosis increases with age, reaching 2 to 5% in patients over 65 years. AS is a degenerative fibrocalcific disease with the similarities between risk factors and pathophysiological processes to atherosclerosis. Arterial hypertension affects between 30 and 80% of patients with aortic stenosis, and the interaction between valvular and arterial hemodynamics may significantly affect evaluation of AS severity and the ensuing clinical conduct. This interaction is responsible for an underestimation of the AS severity and of blood pressure severity. Thus, patients with severe aortic stenosis and advanced arterial hypertension can be considered to have moderate AS and mild arterial hypertension. Therefore, practice guideline currently recommends a reassessment of the hemodynamic AS severity after normalization of blood pressure. The main objective of our study: to assess the impact of arterial hypertension treatment in the hemodynamic evaluation of AS severity on Doppler echocardiography. The main hypothesis of our study: the isolated management of blood pressure would probably not have a significant impact on the assessment of the AS severity. We must include the evaluation of the systemic arterial system as well as a systemic arterial compliance.

L'obstruction sous-aortique fibromusculaire est une pathologie progressive et récurrente, qui sans intervention peut avoir de lourdes conséquences cliniques. Présentement, le suivi rapporté dans la littérature est d'environ 12 ans. L'histoire du suivi des patients est en cours d'écriture et les complications à long terme des chirurgies du passé commencent à se dévoiler. L'issue principale de l'étude était de déterminer la prévalence des récidives ainsi que le moment de la ré-intervention. Les issues secondaires étaient les suivantes : 1- caractériser les patients atteints de sténose sous-aortique; 2- déterminer la survie actuarielle, la liberté de ré-opération pour récidive de membrane et la liberté de ré-opération pour toutes les causes cardiaques; 3- déterminer les facteurs de risque de récidive, y compris les effets d'une myectomie; 4- caractériser l'évolution de la sténose sous-aortique en utilisant des données échocardiographiques de gradient maximum et moyen en aortique; et 5- caractériser l'évolution de la régurgitation aortique. La base de données de chirurgie cardiaque, regroupant l'Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) et le Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Québec, a été interrogée de 1962 à 2020 . Au total, 164 patients ont été identifiés, dont 56% étaient des hommes. L'âge des patients lors de la première intervention de fibromyectomie était de 11,5 (5-33) ans. Les gradients aortiques pic et moyen en préopératoire étaient respectivement de 64 et 37 mmHg. Le suivi, d'une durée moyenne de 18,6 ± 15,2 ans (médiane 13,1 et jusqu'à 52,5 ans), a été complété chez tous les patients. La première intervention de fibromyectomie était précédée d'un autre type d'intervention chirurgicale chez 39,6% des patients. Une procédure concomitante à l'intervention pour membrane sous-aortique a été effectuée chez 55,5% des patients. Une myectomie associée à l'intervention a été réalisée chez 39 % des patients. Une récidive cliniquement significative d'obstruction fibromusculaire sous-aortique nécessitant une correction chirurgicale est survenue chez 26,2% des patients (43 patients). Parmi ceux-ci, 7 patients ont subi une myectomie concomitante lors de la ré-intervention. La récidive est survenue après une moyenne de 19,3 ± 13,7 ans. Le taux de survie global était de 92 %, 85 % et 78 % respectivement, à 10, 20 et 30 ans. L'absence de ré-intervention (toutes causes confondues) était de 84 %, 67 % et 54 % respectivement, à 10, 20 et 30 ans. L'évolution de la récidive d'obstruction sous-aortique était différente selon l'âge du patient au moment de la chirurgie (< 5 ans vs > 5 ans). L'absence globale de récidive de membrane sous-aortique était à 10, 20 et 30 ans respectivement, de 89 %, 77 % et 64 %. Une courbe de ROC sur le risque de récidive a montrée qu'un gradient aortique maximal de 50 mmHg donne une sensibilité de 72,5 % et une spécificité de 86,4 %, alors qu'un gradient aortique moyen de 27 mmHg donne une sensibilité de 67,7 % et une spécificité de 87,4 %. La prévalence des récidives chirurgicales après réparation d'une sténose sous-aortique est de 26 %. La récidive survient principalement après dix ans de suivi. Ces données appuient fortement la nécessité d'un suivi à vie pour ces patients. / Subaortic fibromuscular obstruction is a progressive and recurrent pathology that can lead to death if no intervention is performed. Currently, the reported follow-up is approximately 12 years. The history of patient follow-up is currently being written and the long-term complications of past surgeries are beginning to unfold. The main outcome of the study was to determine the prevalence of recurrences as well as the timing for reoperation. The secondary outcomes were: 1- characterize patients with subaortic stenosis; 2- determine actuarial survival, freedom from reoperation for membrane recurrence, freedom from reoperation for all cardiac causes; 3- determine risk factors of recurrence, including the effects of a myectomy; 4- characterize the evolution of the subaortic stenosis using echocardiographic data on the maximum and average aortic gradient; and 5- characterize the evolution of aortic regurgitation. The cardiac surgery database of the Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) and the Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Québec, was queried from 1962 to 2020. A total of 164 patients were identified with 56% of men. The patient's age during the first fibromyectomy was 11.5 y (5-33) years. The preoperative peak and mean aortic gradients were 64 and 37 mmHg, respectively. Follow-up was complete in all cases with a mean duration of follow-up of 18.6 ± 15.2 years (median 13.1 and up to 52.5 years). The first fibromyectomy intervention was preceded by another type of surgical intervention for 39.6% of patients. A concomitant intervention to the subaortic membrane procedure was required for 55.5% of the patients. An associated myectomy procedure was performed in 39% of patients. Clinically significant recurrence of subaortic fibromuscular obstruction requiring surgical correction occurred in 26.2% (43 patients). Of these, 7 patients underwent an additional myectomy during reoperation. Recurrence occurred after an average of 19.3 ± 13.7 years. The overall patient survival rate was 92%, 85% and 78% of patients alive at 10, 20 and 30 years, respectively. The absence of reoperation (all causes combined) was 84%, 67% and 54% at 10, 20 and 30 years, respectively. The evolution of the recurrence of subaortic obstruction was markedly different according to the age at the time of the surgery (< 5 years vs > 5 years). The overall freedom from subaortic membrane recurrence at 10, 20, and 30 years was 89%, 77%, and 64%, respectively. A ROC curve for the risk of recurrence shows that a maximum aortic gradient of 50 mmHg has a sensitivity of 72.5% and a specificity of 86.4%, whereas an average aortic gradient of 27 mmHg has a sensitivity of 67.7% and a specificity of 87.4%. The prevalence of surgical recurrences after repair of subaortic stenosis is 26%. Recurrence mainly occurs after ten years of follow-up. These data strongly support the need for a lifelong follow-up for these patients.

La sténose aortique, une maladie qui affecte la valve aortique du cœur, a une prévalence importante dans la population plus âgée. Elle est la maladie cardiovasculaire la plus répandue après la maladie coronarienne et l'hypertension artérielle systémique. Elle se définie par un changement de la structure de la valve aortique associé à une accumulation de fibrose et de calcification au sein des feuillets de la valve. De plus en plus d'évidences scientifiques montrent que les patients masculins et féminins qui sont atteints de sténose aortique présentent des différences marquées dans le diagnostic, le développement, la présentation, la pathophysiologie et le traitement de la maladie. En effet, pour un même niveau de sévérité hémodynamique de sténose aortique, les femmes ont une plus faible quantité de calcification au sein de la valve affectée. Elles vont cependant avoir plus de fibrose et de tissus conjonctif dense valvulaire. Malgré le fait que ces différences sont bien rapportées dans la littérature, certains piliers de la cardiologie doutent encore de l'existence de ces différences sexuelles. Les causes associées à ces différences sexuelles demeurent mal comprises et sous-étudiées. Une des hypothèses émises pour expliquer ces différences est la présence d'hormones sexuelles différentes entre les sexes. Certaines évidences scientifiques pointent vers une association entre les hormones masculines (testostérone) et le phénomène de calcification. Dans ce mémoire de maîtrise, l'influence du sexe ainsi que des hormones sexuelles ont été évalués chez un modèle de souris souffrant de sténose aortique pour déterminer leur influence sur la progression de la pathologie. Un total de 210 souris ont été séparées en groupes ayant des degrés d'hormones sexuelles différents. Ainsi, la progression de la sténose aortique a été évaluée en fonction des deux sexes et de trois niveaux hormonaux pour chaque sexe. La progression de la sténose aortique a été évaluée autant de manière fonctionnelle (échocardiographie), tissulaire (colorations histologiques), que moléculaire (analyses digital droplet PCR- ddPCR). / Aortic stenosis is a disease that affects the aortic valve of the heart. A high number of patients suffer from this disease, especially older patients. Aortic stenosis is the third most common cardiovascular disease, after coronary artery disease and systemic hypertension. The disease causes morphologic changes to the valve due to the accumulation of calcification and fibrosis within the leaflets of the valve. This change in the valve's structure affects the way it functions and thus causes functional problems for the heart. More and more scientific evidence is showing that male and female patients suffering from AS present in vastly different ways when it comes to diagnosis, development of the disease, patient presentation, physiopathology, and treatment outcome. For example, for the same hemodynamic severity, women will have lower amounts of calcification within the affected aortic valve than male patients. They will however have a higher fibrosis level and dense connective tissue. These differences between both sexes in aortic stenosis are recognized in clinical settings and treatment guidelines reflect this fact. The causes for these pathological discrepancies between sexes are still poorly understood and remain under studied. One of the potential causes that could explain these differences is the presence of different sex hormones in men and women. Some scientific evidence suggests that male hormones (testosterone) could be associated with the calcification mechanisms. In this master's thesis, the influence of sex and sex hormones on the progression of aortic stenosis is studied on a mouse population suffering from aortic stenosis. A total of 210 mice were split into groups of varying levels of sex hormones. Therefore, the progression of aortic stenosis was evaluated according to sex and three different hormone levels by sex. The progression of aortic stenosis was measured on the basis of functional parameters (echocardiography) as well as structural (histological staining), and molecular (ddPCR) methods.

La stratégie thérapeutique actuelle pour la sténose aortique à bas débit (SA-BD) n’intègre pas la gradation de la sévérité de la maladie du ventricule gauche (SMVG) pour sélectionner les meilleurs candidats au remplacement valvulaire aortique (RVA). MÉTHODE La SMVG a été gradée par le ratio d’activation du peptide natriurétique de type-B (BNP-ratio) et par celui de la fraction N-terminale de son précurseur (NT-proBNP-ratio). Leurs performances pronostiques ont été étudiées séparément puis en comparaison directe (sous-population avec les deux biomarqueurs). Le meilleur biomarqueur a été utilisé pour étudier le bénéfice cardiovasculaire du RVA en fonction de la SMVG. RÉSULTATS Le NT-proBNP-ratio prédisait la mortalité à 12 et 36 mois avec une aire sous la courbe d’efficacité du récepteur (ASCER) à 0.67±0.04 et 0.66±0.05, respectivement (p=0.001). Il a été indépendamment corrélé à la mortalité (risque relatif ajusté [RRa]=1.39, [1.11-1.74], p=0.004). Le BNP-ratio était significativement discriminant pour la mortalité à 12 mois seulement et tendait à prédire le temps au décès en utilisant un seuil>7.4 (RRa=2.14 [1.00- 4.58], p=0.05). La supériorité du NT-proBNP-ratio a été vérifiée en comparaison directe: i) les ASCER pour la mortalité à 12 et 36 mois étaient supérieures (p<0.009); ii) le NT-proBNP-ratio, contrairement au BNP-ratio, prédisait indépendamment la mortalité; iii) il améliorait significativement l’efficacité prédictive d’un modèle de base (Mb) incluant l’âge, le sexe, la présence de SA réellement sévère (SARS), l’euroSCORE et le RVA (p=0.0003); iv) l’index de reclassification nette associé au NT-proBNP-ratio était de 0.71 (p=0.008) contre 0.38 (p=0.15) pour le BNP-ratio. Enfin, le NTproBNP-ratio>11 prédisait un grand bénéfice de survie par RVA (RRa=0.52 [0.31-0.85], p=0.009), tandis qu’avec NT-proBNP-ratio<11, la survie était excellente sans RVA durant la première année. CONCLUSION: Cette étude démontre pour la première fois que la gradation de la SMVG par le NT-proBNP-ratio, et pas le BNPratio, a une grande valeur pronostique dans la SA-BD et peut guider la stratégie thérapeutique / Background: In classical low-flow, low gradient aortic stenosis (CLF-AS i.e. with low left ventricular [LV] ejection fraction), aortic valve intervention (AVI) is recommended if true severe AS (TSAS) is confirmed. However, there is little evidence on the prognostic values of the clinical activation ratio of B-type natriuretic peptide (BNP-ratio) versus aminoterminal-proBNP (NT-proBNP-ratio) as surrogates of LV impairment to risk-stratify the patients. Methods: BNP and NT-proBNP-ratios were calculated by dividing the actual serum level by the upper predicted value for age and sex. Their prognostic values were studied using receiver-operating characteristic (ROC) curves and Cox proportional hazards regression adjusting for TSAS, initial treatment (AVI or conservative management [ConsRx]), age, sex and the euroSCORE (model-1), and taking time to death as an endpoint. The survival benefit of AVI according to the degree of LV impairment was studied using the best biomarker. Results: BNP-ratio significantly predicted one-year (area under the ROC curve [AUC]) 0.62±0.04, p=0.026) but not three-year mortality, and a BNP-ratio>7.4 tended to predict time to death (adjusted HR=2.14 [1.00-4.58], p=0.05). NT-proBNP-ratio significantly predicted one and three-year mortality (AUC=0.67±0.04 and 0.66±0.05, both p=0.001), and independently predicted time to death (HR=1.39 /per one increment of LogNT-proBNP-ratio, [1.11-1.74], p=0.004). In a head-to-head comparison, the AUCs for one and three-year mortality were higher with NT-proBNP-ratio versus BNP-ratio (p<0.009). NT-proBNP-ratio but not BNP-ratio independently predicted mortality and significantly improved model-1 (Likelihood ratio test Chi2=15.953, p=0.0003). The category-free net reclassification index of NT-proBNP-ratio when added to model-1 was 0.71 (p=0.008) versus 0.38 (p=0.15) for BNP-ratio. Finally, in patients with NTproBNP-ratio >11 the adjusted HR of death associated with AVI was 0.52 ([0.31-0.85], p=0.009). On the other hand, NT-proBNP-ratio <11 identified patients (54% with peudosevere AS) in whom short-term event-free survival was excellent under conservative management. Conclusion: NT-proBNP-ratio is a powerful independent predictor of death and should be preferred over BNPratio to risk-stratify CLF-AS patients. The assessment of LV function impairment using NT-proBNP-ratio has important clinical implications and should be complementary to the determination of true AS severity.

La sténose aortique (SA) constitue la valvulopathie la plus prévalente dans les pays à revenu élevé. Elle est caractérisée par des remaniements fibrocalciques conduisant à un épaississement et une diminution de la mobilité des feuillets de la valve aortique. Dernièrement, le déséquilibre du métabolisme minéral et osseux en insuffisance rénale chronique (IRC) a été identifié comme un contributeur clé au développement de la SA. Toutefois, le fardeau de la SA n'a jamais été spécifiquement étudié en contexte d'IRC. Ainsi, l'objectif de ce mémoire est donc de décrire les tendances temporelles du statut et de la sévérité de l'IRC, dans la population adulte québécoise hospitalisée pour une SA incidente au Québec, et de les comparer à celle d'une population témoin appariée. Nous avons réalisé une étude cas-témoins incluant 108 780 patients hospitalisés pour une SA incidente et 543 900 patients appariés selon l'âge, le sexe et l'année fiscale de 2000 à 2016 dans la province de Québec. D'après nos travaux, la présence d'une maladie rénale chronique est systématiquement plus élevée chez les patients avec SA que chez les patients non atteints de SA. De plus, la proportion de patients atteints d'IRC a augmenté chez les personnes atteintes d'une SA incidente, alors qu'elle a diminué chez les personnes non atteintes de SA entre 2000 et 2016. Ces résultats suggèrent que la SA est étroitement liée à l'IRC et que le contrôle des facteurs de risque de l'IRC est probablement inadéquat dans la population à risque de développer une SA. Du point de vue de la santé publique, nos résultats sont essentiels pour planifier les besoins de santé locaux et orienter les interventions futures dans le but d'améliorer la prestation des soins, car la SA et l'IRC ont le potentiel de devenir des problèmes de santé majeurs dans les années à venir. / Aortic stenosis (AS) is the most prevalent valvular heart disease in developed countries. AS is characterized by progressive fibro-calcific remodelling and thickening of the aortic valve leaflets. In the past years, mineral and bone disorders of chronic kidney disease (CKD) have been identified as key contributors to the development of AS. However, the burden of AS has never been studied in CKD context. Thus, the objective of this master thesis is to describe the temporal trends of AS, according to CKD status and severity, in the Quebec adult population hospitalized for an incident AS, and to compare them to that of a matched control population. We performed a population-based case-control study including 108,780 patients hospitalized for an incident AS and 543,900 age-, sex- and fiscal year-matched patients from 2000 to 2016 in the province of Quebec, Canada. Our results suggested that presence of comorbid CKD is consistently higher in AS compared to non-AS patients. Furthermore, proportion of patients with CKD increased among AS individuals, while it decreased among non-AS individuals between 2000 and 2016. These results suggest that AS is closely related to CKD and that these trends likely reflect inadequate risk factor control in this complex population. From a public health perspective, our results are essential for planning the local health needs and guiding future interventions, and there by improving care delivery, as AS and CKD have the potential to become major health issues over the coming years.

La sténose valvulaire aortique (SVA) est une pathologie dégénérative de la valve aortique qui touche 2 à 4% de la population âgée de plus de 65 ans, et 4,6% des personnes âgées de plus de 75 ans. Cette pathologie se traduit par un épaississement et une rigidification des feuillets de la valve aortique, induisant un défaut d’ouverture et de fermeture de la valve. Parmi les nombreux facteurs de risque de développer une SVA, nous retrouvons la bicuspidie (anomalie congénitale touchant 1 à 2% de la population générale), l’âge, la dyslipidémie et le sexe mâle. Les mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la SVA sont bien connus, nous retrouvons des mécanismes impliqués dans l’inflammation, la fibrose, la calcification, la survie et la prolifération cellulaire. Toutefois, malgré une littérature abondante sur la physiopathologique de la SVA, peu de recherches ont été effectuées sur l’impact du sexe et des hormones sexuelles sur la progression de la SVA. Il a été récemment observé que pour une même sévérité hémodynamique de la SVA, les hommes présentent un degré de calcification plus important et une proportion de fibrose valvulaire moins élevée comparativement aux femmes. Ainsi, l’objectif de cette maîtrise est d’étudier l’impact du sexe, du phénotype valvulaire et de l’âge sur le degré de calcification et le remodelage de la valve aortique chez des patients humains. Pour mener à bien ce projet, nous avions accès aux caractéristiques cliniques, aux données de tomodensitométrie, et aux valves explantées des patients. Les résultats obtenus montrent que les femmes, indépendamment du phénotype valvulaire ou de l’âge, vont présenter un degré de calcification plus faible et un remodelage fibrotique plus important des valves aortiques comparativement aux hommes. De plus, chez les patients bicuspides, les femmes jeunes présentent une valve aortique moins calcifiée que les femmes plus âgées. / Aortic valve stenosis (AS) is a degenerative pathology of the aortic valve that affects 2 to 4% of the population over 65 years of age, and 4,6% of people over 75 years of age. This pathology results in a thickening and stiffening of the aortic valve leaflets, leading to an impaired opening, and closing of the valve. The risk factors for developing AS are bicuspid valve (a congenital anomaly affecting 1 to 2% of the general population), age, dyslipidemia, and male sex. The mechanisms involved in the pathophysiology of AS are relatively well known. Mechanisms involved in inflammation, fibrosis, calcification, survival, and cell proliferation are found. However, despite an important bibliography on the pathophysiology of AS, very little research has been done on the impact of sex and sex hormones on the progression of AS. It has recently been shown that for the same hemodynamic severity of AS, men have a higher degree of calcification and a lower proportion of fibrosis of their valve than women. Thus, the objective of this master is to study the impact of sex, valve phenotype and age on the degree of calcification and valve remodelling in human patients for whom we had their clinical characteristics as well as CTscan data and explanted valves. Results obtained shown that women, regardless of valve phenotype or age, will have a lower degree of valve calcification and a greater fibrotic remodelling of their valves than men. In addition, in bicuspid patients, young women have a less calcified aortic valve compared to older women.

La sténose aortique est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays industrialisés. Environ 5 à 10% des patients ayant une sténose aortique sévère présentent un état de bas débit cardiaque avec altération de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG). La présence d’un faible débit cardiaque s’accompagne souvent d’un bas gradient, ce qui peut fausser l’évaluation de la sévérité de la sténose et par conséquent conduire à une mauvaise décision thérapeutique. Deux principaux défis se posent chez ces patients. Le premier est de différentier une SA vraiment sévère d’une SA pseudo-sévère, c.à.d. un ventricule gauche défaillant qui est incapable d’ouvrir complètement une valve légèrement ou modérément sténosée. Cette distinction est cruciale car le remplacement valvulaire est bénéfique seulement dans le cas de SA vraiment sévère. Le deuxième défi est de quantifier précisément les dommages myocardiques. À cet effet, l’évaluation de la réserve contractile est importante car les patients qui n’ont pas ou peu de réserve contractile ont un haut risque de mortalité opératoire lors du remplacement valvulaire. Malheureusement, les paramètres traditionnels dérivés de l’échocardiographie de repos ou de stress qui sont utilisés pour évaluer la sévérité de la SA et la dysfonction du myocardique sont loin d’être optimaux. Par conséquent, la quantification de la sévérité de la maladie et la prise en charge thérapeutique peuvent ne pas être appropriées dans une proportion non négligeable de ces patients. Le principal objectif de ce projet de maîtrise est de déterminer l’utilité de la déformation longitudinale globale du ventricule gauche (DLG) mesurée au repos et lors d’une échocardiographie de stress à la dobutamine pour la stratification du risque et son impact sur le pronostic et la prise en charge des patients ayant une SA à bas débit et bas gradient (SABD) avec basse FEVG. Notre hypothèse est la suivante: la DLG du ventricule gauche est supérieure à la FEVG pour prédire la mortalité chez les patients avec SABD et basse FEVG inclus dans l’étude TOPAS. / Aortic stenosis is the most common valvular heart disease in developed countries. Approximately, 5 to 10 % of patients with severe aortic stenosis have a low cardiac output with impaired left ventricular ejection fraction (LVEF). The presence of a low cardiac output can distort the assessment of the severity of the aortic stenosis and thus lead to non-adequate therapeutic decision. Two main challenges are posed by these patients. The first is to differentiate a truly severe AS from a pseudo-severe AS, i.e. a failing left ventricle unable to fully open valve slightly or moderately stenotic. This distinction is crucial because the aortic valve replacement will be beneficial only in the case of true-severe AS. The second challenge is to accurately quantify myocardial damage. To this effect, the contractile reserve is important to assess because patients who do not have contractile reserve have a high risk of operative mortality following AVR. Unfortunately, traditional parameters derived from rest or stress echocardiography that are used to assess the severity of AS and myocardial dysfunction are not adequate in low flow state. Therefore, quantification of the disease severity and the ensuing therapeutic management may not be appropriate in a large proportion of these patients. The main objective of this project is to determine the usefulness of left ventricular longitudinal deformation measured at rest and during stress echocardiography with dobutamine for risk stratification and its impact on prognosis and management of patients with low-gradient aortic stenosis with impaired LVEF. Our hypothesis is as follows: The left ventricular global longitudinal strain is superior to the LVEF to predict mortality in patients having LF-LG AS with low EF included in the TOPAS study.

La sténose aortique (SA) constitue la valvulopathie la plus prévalente dans les pays à revenu élevé. Elle est caractérisée par des remaniements fibrocalciques conduisant à un épaississement et une diminution de la mobilité des feuillets de la valve aortique. Dernièrement, le déséquilibre du métabolisme minéral et osseux en insuffisance rénale chronique (IRC) a été identifié comme un contributeur clé au développement de la SA. Toutefois, le fardeau de la SA n'a jamais été spécifiquement étudié en contexte d'IRC. Ainsi, l'objectif de ce mémoire est donc de décrire les tendances temporelles du statut et de la sévérité de l'IRC, dans la population adulte québécoise hospitalisée pour une SA incidente au Québec, et de les comparer à celle d'une population témoin appariée. Nous avons réalisé une étude cas-témoins incluant 108 780 patients hospitalisés pour une SA incidente et 543 900 patients appariés selon l'âge, le sexe et l'année fiscale de 2000 à 2016 dans la province de Québec. D'après nos travaux, la présence d'une maladie rénale chronique est systématiquement plus élevée chez les patients avec SA que chez les patients non atteints de SA. De plus, la proportion de patients atteints d'IRC a augmenté chez les personnes atteintes d'une SA incidente, alors qu'elle a diminué chez les personnes non atteintes de SA entre 2000 et 2016. Ces résultats suggèrent que la SA est étroitement liée à l'IRC et que le contrôle des facteurs de risque de l'IRC est probablement inadéquat dans la population à risque de développer une SA. Du point de vue de la santé publique, nos résultats sont essentiels pour planifier les besoins de santé locaux et orienter les interventions futures dans le but d'améliorer la prestation des soins, car la SA et l'IRC ont le potentiel de devenir des problèmes de santé majeurs dans les années à venir. / Aortic stenosis (AS) is the most prevalent valvular heart disease in developed countries. AS is characterized by progressive fibro-calcific remodelling and thickening of the aortic valve leaflets. In the past years, mineral and bone disorders of chronic kidney disease (CKD) have been identified as key contributors to the development of AS. However, the burden of AS has never been studied in CKD context. Thus, the objective of this master thesis is to describe the temporal trends of AS, according to CKD status and severity, in the Quebec adult population hospitalized for an incident AS, and to compare them to that of a matched control population. We performed a population-based case-control study including 108,780 patients hospitalized for an incident AS and 543,900 age-, sex- and fiscal year-matched patients from 2000 to 2016 in the province of Quebec, Canada. Our results suggested that presence of comorbid CKD is consistently higher in AS compared to non-AS patients. Furthermore, proportion of patients with CKD increased among AS individuals, while it decreased among non-AS individuals between 2000 and 2016. These results suggest that AS is closely related to CKD and that these trends likely reflect inadequate risk factor control in this complex population. From a public health perspective, our results are essential for planning the local health needs and guiding future interventions, and there by improving care delivery, as AS and CKD have the potential to become major health issues over the coming years.