Les démences sont un enjeu majeur de santé. La dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT), deuxième forme la plus prévalente de démence chez les personnes âgées de moins de 65 ans, inclut entre autres la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (svPPA), une maladie qui affecte particulièrement et initialement le langage. Anatomiquement, on sait déjà qu’on retrouve en svPPA une atrophie principalement marquée au niveau temporal, davantage à gauche et en antérieur. La connaissance des atteintes de la matière blanche est toutefois moins étoffée pour l’instant. Au niveau thérapeutique, il existe une controverse quant à l’approche à privilégier en DLFT : plusieurs molécules ont été étudiées, plusieurs sont prescrites et pourtant il n’y a ni consensus, ni recommandation à cet effet. Nos objectifs dans ce mémoire sont donc d’abord de mieux caractériser les atteintes cérébrales de la matière blanche et de la matière grise chez les patients atteints de svPPA, par une étude tractographique et volumétrique, et ensuite d’évaluer l’efficacité de la pharmacothérapie chez les patients avec DLFT en termes d’effet sur la cognition et sur des symptômes neuropsychiatriques, grâce à une revue systématique avec méta-analyse. En imagerie, notre étude a montré une diminution de la diffusion au niveau du fascicule longitudinal supérieur gauche, de la capsule externe gauche, du cingulum droit et du fascicule unciné bilatéralement et une atrophie plus marquée en temporal gauche, ainsi qu’au niveau de l’amygdale et des cortex fusiforme et entorhinal. En pharmacothérapie, aucune médication n’a démontré d’effet sur la cognition globale, mais certaines molécules ont montré un bénéfice potentiel sur le langage, l’impulsivité et la reconnaissance des émotions. Ce mémoire a ainsi permis des avancées au niveau de la caractérisation des atteintes cérébrales en svPPA et de faire le point sur l’état de la littérature en pharmacothérapie de la DLFT. / Dementia is a major health issue. Frontotemporal lobar degeneration (FTLD), the second most common dementia in individuals under 65 years of age, includes the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA), a disease affecting mainly and initially language. Anatomically, we know that svPPA patients show cortical atrophy, markedly in the temporal lobes, more in the left hemisphere and anteriorly. However, our knowledge of white matter damage is less developed. As for FTLD pharmacotherapies, there remains much controversy. Many molecules have been studied, some are currently prescribed, but there still is no consensus, nor any recommendation to this effect. Our objectives in this memoir were first to better characterize cerebral damage for white and grey matter in svPPA patients by means of a tractographic and volumetric study, and secondly to assess the effect on global cognition and specific neuropsychiatric symptoms of pharmacotherapy in FTLD patients, with a systematic review and meta-analysis. Imaging results show a diminution of fractional anisotropic diffusion in the left superior longitudinal fasciculus, external capsule, right cingulum and bilateral uncinate fasciculi. They also show atrophy, markedly in the left temporal lobe, amygdala, fusiform and entorhinal cortices. As for pharmacotherapy results, no medication was shown to have any beneficial effects on global cognition, but some drugs may improve language, impulsivity and emotion recognition. This memoir has indeed improved the characterization of cerebral damage in the svPPA and reviewed thoroughly the literature on pharmacotherapy in FLTD.

Introduction : Les patients atteints de la variante sémantique de l'aphasie primaire progressive (vsAPP) et de trouble neurocognitif majeur dû à la maladie d'Alzheimer (MA) ont des déficits langagiers qui nuisent à leur qualité de vie. Ces déficits sont notamment liés à une atteinte du traitement de la signification des mots ou sémantique. Les thérapies actuelles, telles que les thérapies de rééducation du langage et la pharmacothérapie, ont une efficacité limitée pour améliorer les habiletés langagières chez les personnes atteintes de vsAPP et de MA. Une des raisons pouvant contribuer aux limites de l'efficacité de ces thérapies est qu'ils ne ciblent pas de façon spécifique les substrats cérébraux liés à l'atteinte du traitement sémantique. Or, ces substrats cérébraux ont besoin d'être mieux définis. Plusieurs mesures liées à l'anatomie, à l'activité électrophysiologique et à la modulation de l'activité cérébrale permettent d'étudier les substrats cérébraux associés au traitement sémantique. En ce qui a trait à l'anatomie, il est possible de mesurer le volume de matière grise du cerveau. Comme mesures de l'activité électrophysiologique, on note le potentiel évoqué N400 et la puissance des oscillations au repos. La modulation de l'activité cérébrale permet, pour sa part, d'explorer des liens de causalité entre des processus cognitifs et des réseaux cérébraux. Différentes techniques permettent d'obtenir ces mesures, telles la morphométrie cérébrale, l'électroencéphalographie (EEG) et la stimulation transcrânienne à courant continu (STCC). Objectif : L'objectif général de cette thèse est d'étudier les substrats cérébraux associés au traitement sémantique, au cours du vieillissement, afin de contribuer au développement d'approches thérapeutiques pour améliorer le langage dans le vieillissement pathologique. Hypothèse : L'anatomie et l'activité électrophysiologique cérébrale sont associées au traitement sémantique dans le vieillissement pathologique et normal, et la modulation de l'activité cérébrale permet d'explorer des liens de causalité entre le traitement sémantique et des régions cérébrales. Méthode : Pour atteindre notre objectif, nous avons effectué 4 études. L'étude 1 a pour but d'identifier les régions du cerveau dont le volume de matière grise est lié aux habiletés en lecture de mots, laquelle implique un traitement sémantique, chez des patients atteints de vsAPP et de MA et des aînés sains à l'aide de la morphométrie cérébrale. L'étude 2 a pour but d'étudier le traitement sémantique via le comportement et le potentiel évoqué N400 dans la MA et le vieillissement normal, par le biais d'une revue systématique. L'étude 3 a pour but d'étudier l'activité cérébrale associée au traitement sémantique chez des aînés sains en comparaison à celle de jeunes adultes avec l'EEG. L'étude 4 a pour but d'identifier les régions du cerveau auxquelles la STCC peut être appliquée pour moduler le traitement sémantique par le biais d'une revue de littérature. Résultats : L'étude 1 a révélé que le volume de matière grise du lobe temporal antérieur gauche est associé au nombre d'erreurs commises lors de la lecture de mots, qui implique un traitement sémantique. L'étude 2 a révélé des différences dans le potentiel évoqué N400 entre les personnes atteintes de MA et les aînés sains, ainsi qu'entre ces derniers et les adultes plus jeunes. L'étude 3 a révélé que, malgré un comportement similaire entre les aînés et les jeunes, l'activité électrophysiologique cérébrale associée au traitement sémantique diffère entre les groupes d'âge. L'étude 4 a révélé que la STCC appliquée à des régions des cortex frontal, temporal et pariétal peut moduler le traitement sémantique chez des adultes en santé. Conclusion : Des mesures de l'anatomie et de l'activité électrophysiologique, dont le volume de matière grise du lobe temporal du cerveau et le potentiel évoqué N400, sont associés au traitement sémantique dans le vieillissement pathologique et normal. Les mesures de la modulation de l'activité cérébrale renforcent le rôle de régions cérébrales temporales, frontales et pariétales dans le traitement sémantique. Ces études fournissent des pistes quant aux régions cérébrales qui pourraient être ciblées pour améliorer le traitement sémantique dans le vieillissement pathologique, tel que par l'utilisation de techniques de neuromodulation non-invasive. / Introduction: Patients with the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA) and with Alzheimer's disease (AD) show language impairments that affect their quality of life. One of the main sources of language impairment in these populations is that they present with abnormal processing of the meaning of words (semantic processing deficits). Treatment options currently available, namely pharmacotherapy and language therapy, have limited effectiveness to improve language abilities in these patients. It is possible that a therapy that would directly target the neural substrates involved in semantic processing, unlike currently available therapies, could have a positive impact on language abilities. However, these neural substrates are not that well characterized. Neural substrates of semantic processing can be studied via different anatomical and electrophysiological brain measures, or through neuromodulation of brain activity. To study the structural brain anatomy and electrophysiological brain activity, one can measure respectively gray matter volume and the N400 event-related potential. The measurement of the effects of neuromodulation further allows to explore causal links between cognitive processes and targeted brain regions. Different techniques enable to collect these measures, such as voxel-based morphometry (VBM), electroencephalography (EEG) and transcranial direct current stimulation (tDCS). Objective: The main objective of this thesis is to study the brain substrates related to semantic processing in aging in order to contribute to the development of treatments aiming at improving language abilities. Hypothesis: Anatomical and electrophysiological brain measures are associated with semantic processing in pathological and healthy aging, and neuromodulation allows to explore causal links between semantic processing and brain regions. Methods: To achieve our objective, we conducted 4 studies. Study 1 aims at identifying the brain regions in which gray matter volume is associated with whole-word reading (which implies semantic processing) in patients with svPPA or AD and healthy elderly adults using VBM. Study 2 aims at investigating the N400 event-related potential, associated with semantic processing, in AD and healthy aging through a systematic review. Study 3 aims at investigating the electrophysiological brain activity associated with semantic processing in healthy elderly adults in comparison to young adults using EEG. Study 4 aims at identifying the brain regions that could be targeted with tDCS to modulate semantic processing through a literature review. Results: Study 1 revealed that gray matter volume of the left anterior temporal lobe is associated with the number of errors in whole-word reading, which implies semantic processing. Study 2 revealed differences in the N400 event-related potential between patients with AD and healthy elderly adults, as well as between healthy elderly and younger adults. Study 3 revealed that, despite a similar behavioral performance between elderly and younger adults, some of the electrophysiological activity patterns associated with semantic processing differed between the two age groups. Study 4 revealed that tDCS delivered over the frontal, temporal and parietal cortices can modulate semantic processing in healthy adults. Conclusion: Anatomical and electrophysiological brain measures, including gray matter volume and the N400 event-related potential, are associated with semantic processing in pathological and healthy aging. Neuromodulation measures strengthen the role of temporal, frontal and parietal brain regions in semantic processing. These studies outline brain regions that could be targeted with non-invasive neuromodulation techniques to improve semantic processing in pathological aging.

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La maladie d’Alzheimer (MA) et les aphasies progressives primaires (APP) s’accompagnent de perturbations du langage expressif parfois subtiles, mais précoces dans l’évolution de ces maladies neurodégénératives. Considérés dans une approche automatisée, ces changements pourraient constituer des marqueurs de dégénérescence identifiés de façon non invasive et peu onéreuse. À ce titre, ils font l’objet d’études visant à automatiser leur utilisation clinique. Cependant, l’intégration des marqueurs langagiers à une approche diagnostique centrée sur les biomarqueurs reste à faire. À cette fin, la présente thèse a deux objectifs. D’abord, recenser systématiquement les marqueurs du discours qui distinguent le mieux les personnes avec une MA de témoins en santé. Ensuite, appliquer une approche automatisée et à un large éventail de marqueurs de discours pour identifier, dans un groupe hétérogène de patients avec une APP, lesquels ont une pathologie Alzheimer sous-jacente. Afin de mettre en contexte ces deux objectifs, nous proposons une introduction générale comprenant les éléments suivants : la pathophysiologie de la MA et des APP, le rôle croissant des biomarqueurs dans la prise de décision clinique dans les maladies neurodégénératives, les études pionnières du discours en neurodégénérescence, ainsi que de récentes études computationnelles sur les marqueurs de discours dans la MA et les APP. Nos résultats font émerger un patron multidimensionnel (acoustique, lexical, syntaxique, sémantique et pragmatique) de changements langagiers qui distinguent les personnes avec une MA de témoins en santé, avec une prépondérance des marqueurs lexicosémantiques. Dans le groupe de patients avec une APP avec une imagerie amyloïde positive ou négative, nous mesurons ensuite le pouvoir de classification d’un court échantillon de discours et montrons qu’il peut être avantageusement comparé à d’autres biomarqueurs. Nous discutons du patron spécifique de marqueurs discriminants pour ce sous-groupe de patients, notamment l’importance des marqueurs psycholinguistiques pour prédire le résultat de l’imagerie amyloïde à partir du discours. / Alzheimer’s disease (AD) and primary progressive aphasias (PPA) feature changes in expressive language that appear early in the course of the disease. Within an automated analysis framework, these language changes could offer a non-invasive and inexpensive alternative to the collection of biomarkers which are not readily available in most settings. Current research is thus focused on the automated analysis of language data for clinical use. The usefulness of connected speech (CS) markers has not yet been established in a diagnostic perspective focused on biomarkers. To this aim, the present thesis contains two phases. First, we systematically review the CS markers that best differentiate persons with AD from healthy controls. Second, we automatically extract a wide array of CS markers in a heterogenous group of PPA patients by combining expert knowledge and the latest natural language processing software. A machine-learning classification approach identifies PPA patients for the presence of underlying AD pathology. The most discriminant CS features are identified. To integrate the two phases of the thesis, we provide a general introduction with the following sections: the pathophysiology of AD and PPAs, the growing importance of biomarkers in clinical decision-making for neurodegenerative diseases, the seminal studies of CS in neurodegenerative diseases, and the latest computational studies of CS markers in AD and PPA. Our results bring forth a multidimensional pattern (acoustic, lexical, syntactic, semantic, pragmatic) of language changes that distinguish people with AD from healthy controls, with an emphasis on lexical-semantic features. In the group of PPA patients with either positive or negative amyloid imaging, we then describe the classificatory power of a short sample of CS and show that it compares favorably to other biomarkers. We discuss the specific pattern of discriminant markers for this subgroup of patients, in particular the role of psycholinguistics.

L’aphasie est un trouble acquis du langage entraînant des problèmes de communication pouvant toucher la compréhension et/ou l’expression. Lorsque l’aphasie fait suite à un accident vasculaire cérébral, une régression des déficits communicatifs s'observe initialement, mais elle peut demeurer sévère pour certains et est considérée chronique après un an. Par ailleurs, l’aphasie peut aussi être observée dans l’aphasie progressive primaire, une maladie dégénérative affectant uniquement le langage dans les premières années. Un nombre grandissant d’études s’intéressent à l’impact de la thérapie dans l’aphasie chronique et ont démontré des améliorations langagières après plusieurs années. L’hémisphère gauche semble avoir un rôle crucial et est associé à de meilleures améliorations langagières, mais la compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale est encore embryonnaire. Or, l’efficacité de la thérapie dans l’aphasie progressive primaire est peu étudiée. À l’aide de la résonance magnétique fonctionnelle, le but des présentes études consiste à examiner les mécanismes de plasticité cérébrale induits par la thérapie Semantic Feature Analysis auprès de dix personnes souffrant d’aphasie chronique et d’une personne souffrant d’aphasie progressive primaire. Les résultats suggèrent que le cerveau peut se réorganiser plusieurs années après une lésion cérébrale ainsi que dans une maladie dégénérative. Au niveau individuel, une meilleure amélioration langagière est associée au recrutement de l’hémisphère gauche ainsi qu’une concentration des activations. Les analyses de groupe mettent en évidence le recrutement du lobule pariétal inférieur gauche, alors que l’activation du gyrus précentral gauche prédit l’amélioration suite à la thérapie. D’autre part, les analyses de connectivité fonctionnelle ont permis d’identifier pour la première fois le réseau par défaut dans l’aphasie. Suite à la thérapie, l’intégration de ce réseau bien connu est comparable à celle des contrôles et les analyses de corrélation suggèrent que l’intégration du réseau par défaut a une valeur prédictive d’amélioration. Donc, les résultats de ces études appuient l’idée que l’hémisphère gauche a un rôle prépondérant dans la récupération de l’aphasie et fournissent des données probantes sur la neuroplasticité induite par une thérapie spécifique du langage dans l’aphasie. De plus, l’identification d’aires clés et de réseaux guideront de futures recherches afin d’éventuellement maximiser la récupération de l’aphasie et permettre de mieux prédire le pronostic. / Aphasia is an acquired language impairment leading to communication disorders which may affect comprehension and/or expression. When aphasia follows a stroke, major recovery of the communicative deficits is initially observed after the lesion, but for some the aphasia may remain severe and is considered to be chronic after a year. Furthermore aphasia can be observed in primary progressive aphasia, a degenerative disease only affecting language in the early years. The impact of therapy in chronic aphasia is the subject of growing literature in recent years and has shown language improvements after several years of therapy. The left hemisphere seems to have a crucial role and is associated with greater language improvements but our understanding of brain plasticity mechanisms is still lacking. In primary progressive aphasia, few studies have examined therapy effectiveness. Using functional magnetic resonance imaging, the aim of these studies was to examine therapy-induced brain plasticity mechanisms following Semantic Feature Analysis in ten participants suffering from chronic aphasia and one participant with primary progressive aphasia. The results suggest that brain reorganization is possible several years after injury and in degenerative disease. At the individual level, greater language improvement is associated with the recruitment of the left hemisphere and less activated areas. Group analysis shows the recruitment of left inferior parietal lobule, whereas the activation of left precentral gyrus predicts improved response to therapy. Functional connectivity analysis allowed for the first time the identification of the default-mode network in aphasia. Following therapy, the integration of this well-known network is comparable to that of the controls and the correlation analysis suggests that the default-mode network integration has a predictive value for improvement. Therefore, the results of these studies support the idea that the left hemisphere has a major role in the recovery of aphasia and provide evidence on therapy-induced neuroplasticity in aphasia. In addition, the identification of key areas and networks will guide future research in order to possibly maximize the recovery of aphasia and to better predict the prognosis.

L’aphasie est un trouble acquis du langage entraînant des problèmes de communication pouvant toucher la compréhension et/ou l’expression. Lorsque l’aphasie fait suite à un accident vasculaire cérébral, une régression des déficits communicatifs s'observe initialement, mais elle peut demeurer sévère pour certains et est considérée chronique après un an. Par ailleurs, l’aphasie peut aussi être observée dans l’aphasie progressive primaire, une maladie dégénérative affectant uniquement le langage dans les premières années. Un nombre grandissant d’études s’intéressent à l’impact de la thérapie dans l’aphasie chronique et ont démontré des améliorations langagières après plusieurs années. L’hémisphère gauche semble avoir un rôle crucial et est associé à de meilleures améliorations langagières, mais la compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale est encore embryonnaire. Or, l’efficacité de la thérapie dans l’aphasie progressive primaire est peu étudiée. À l’aide de la résonance magnétique fonctionnelle, le but des présentes études consiste à examiner les mécanismes de plasticité cérébrale induits par la thérapie Semantic Feature Analysis auprès de dix personnes souffrant d’aphasie chronique et d’une personne souffrant d’aphasie progressive primaire. Les résultats suggèrent que le cerveau peut se réorganiser plusieurs années après une lésion cérébrale ainsi que dans une maladie dégénérative. Au niveau individuel, une meilleure amélioration langagière est associée au recrutement de l’hémisphère gauche ainsi qu’une concentration des activations. Les analyses de groupe mettent en évidence le recrutement du lobule pariétal inférieur gauche, alors que l’activation du gyrus précentral gauche prédit l’amélioration suite à la thérapie. D’autre part, les analyses de connectivité fonctionnelle ont permis d’identifier pour la première fois le réseau par défaut dans l’aphasie. Suite à la thérapie, l’intégration de ce réseau bien connu est comparable à celle des contrôles et les analyses de corrélation suggèrent que l’intégration du réseau par défaut a une valeur prédictive d’amélioration. Donc, les résultats de ces études appuient l’idée que l’hémisphère gauche a un rôle prépondérant dans la récupération de l’aphasie et fournissent des données probantes sur la neuroplasticité induite par une thérapie spécifique du langage dans l’aphasie. De plus, l’identification d’aires clés et de réseaux guideront de futures recherches afin d’éventuellement maximiser la récupération de l’aphasie et permettre de mieux prédire le pronostic. / Aphasia is an acquired language impairment leading to communication disorders which may affect comprehension and/or expression. When aphasia follows a stroke, major recovery of the communicative deficits is initially observed after the lesion, but for some the aphasia may remain severe and is considered to be chronic after a year. Furthermore aphasia can be observed in primary progressive aphasia, a degenerative disease only affecting language in the early years. The impact of therapy in chronic aphasia is the subject of growing literature in recent years and has shown language improvements after several years of therapy. The left hemisphere seems to have a crucial role and is associated with greater language improvements but our understanding of brain plasticity mechanisms is still lacking. In primary progressive aphasia, few studies have examined therapy effectiveness. Using functional magnetic resonance imaging, the aim of these studies was to examine therapy-induced brain plasticity mechanisms following Semantic Feature Analysis in ten participants suffering from chronic aphasia and one participant with primary progressive aphasia. The results suggest that brain reorganization is possible several years after injury and in degenerative disease. At the individual level, greater language improvement is associated with the recruitment of the left hemisphere and less activated areas. Group analysis shows the recruitment of left inferior parietal lobule, whereas the activation of left precentral gyrus predicts improved response to therapy. Functional connectivity analysis allowed for the first time the identification of the default-mode network in aphasia. Following therapy, the integration of this well-known network is comparable to that of the controls and the correlation analysis suggests that the default-mode network integration has a predictive value for improvement. Therefore, the results of these studies support the idea that the left hemisphere has a major role in the recovery of aphasia and provide evidence on therapy-induced neuroplasticity in aphasia. In addition, the identification of key areas and networks will guide future research in order to possibly maximize the recovery of aphasia and to better predict the prognosis.