L'apnée du sommeil (AS) induit des variations constantes d'oxygénation artérielle (hypoxie intermittente – HI) qui affectent environ 5 à 7 % de la population. Il se produit une augmentation du stress oxydatif (production d'espèces réactives de l'oxygène - ROS), augmentant les risques cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques. Les études épidémiologiques démontrent que la prévalence d'AS est inférieure chez les femmes que chez les hommes, mais après la ménopause la prévalence augmente pour atteindre le même niveau que chez les hommes. L'oestradiol (E2) est un puissant agent antioxydant, mais son rôle éventuel dans le traitement ou la prévention de l'AS n'est pas exploité. Toutefois, l'oestradiol (associé ou non à la progestérone) permet de réduire l'AS chez les femmes ménopausées. Les ROS peuvent être produites par les mitochondries, la NADPH oxydase et/ou la Xanthine oxydase. La mitochondrie est le plus important producteur de ROS (90% de l'oxygène consommé) et son dysfonctionnement est très préjudiciable. L'oestradiol est une cible de la mitochondrie à travers ses récepteurs nucléaires alpha et bêta (ERα et ERβ) qui sont capables de moduler le fonctionnement de la mitochondrie et diminuer la production de ROS. Nous avons testé l'hypothèse dans un modèle animal ovariectomisé exposé à une HI, que l'estradiol et ses agonistes spécifiques ERα et Erβ sont capables de limiter le stress oxydatif cérébral, la dysfonction mitochondriale et l'apparition des désordres systémiques. Nos résultats ont permis de montrer que l'estradiol est capable d'éviter l'augmentation de la pression artérielle et la survenue de désordres respiratoires causés par l'HI. De plus, l'HI augmente le stress oxydatif cérébral en augmentant l'activité d'enzymes pro-oxydantes et en diminuant l'activité d'enzymes antioxydantes. L'estradiol permet de prévenir l'augmentation du stress oxydatif. On retrouve également une dysfonction de la chaine respiratoire mitochondriale dans le cortex en HI qui est préservée de manière différente par le traitement avec les modulateurs sélectifs des récepteurs ERα et ERβ (SERMs). Nous avons montré que ERβ joue un rôle dans le contrôle cardio-respiratoire et la fonction mitochondriale dans le cerveau. Nos résultats apportent une meilleure compréhension du rôle de l'estradiol comme agent protecteur contre l'apnée du sommeil et ses conséquences associées. L'utilisation d'agonistes spécifiques nous renseigne sur le rôle que tient chaque récepteur dans la protection induite par l'estradiol contre la dysfonction mitochondriale. L'utilisation du remplacement hormonal avec de l'estradiol ou des SERMs peut constituer une thérapie efficace contre l'apnée du sommeil et ses conséquences / Sleep apnea (SA) induces constant changes of arterial oxygenation (Intermittent hypoxia - IH) that affect about 5 to 7% of the general population. IH increases oxidative stress (production of reactive oxygen species – ROS) and lead to cardiovascular, neurological and metabolic risks. Epidemiological studies show that the prevalence of SA is lower in women than in men, but after menopause the prevalence increases to the same level that in men. Estradiol (E2) is a potent antioxidant, but its potential role in the treatment or prevention of SA is not exploited. However, estradiol (with or without progesterone) can reduce SA in postmenopausal women. ROS can be produced by mitochondria, NADPH oxidase and/or Xanthine oxidase. Mitochondria is the most important producer of ROS (90% of oxygen consumed) and its dysfunction is very detrimental. Estradiol is a target of mitochondria through its mitochondria alpha and beta (ERα et ERβ) that are able to modulate mitochondrial function and decrease ROS production. We tested the hypothesis in ovariectomized animal model exposed to IH, that estradiol and its specific receptor ERα and ERβ agonists are able to limit cerebral oxidative stress, mitochondrial dysfunction and the appearance of systemic disorders. Our results have shown that estradiol is able to avoid the increase of blood pressure and the occurrence of respiratory disorders caused by IH. Furthermore, IH increases cerebral oxidative stress by increasing activity of pro-oxidant enzymes and decreasing activity of antioxidant enzymes. Estradiol prevents against the increase of oxidative stress. There is also a mitochondrial respiratory chain dysfunction in the cortex by IH, that is preserved differently by treatment with selective ERα and ERβ receptor modulators (SERMs). We have shown that ERβ plays an important role in cardiorespiratory control and mitochondrial function in the brain. Our results provide a better understanding of the role of estradiol as a protective agent against sleep apnea and its associated consequences. The use of specific agonists informs us on the role of each receptors in estradiol-induced protection against mitochondrial dysfunction. The use of hormone replacement with estradiol or SERMs may be an effective therapy against sleep apnea and its consequences

Les troubles respiratoires du sommeil, notamment le syndrome d’apnée du sommeil, représentent un problème de santé publique. Ils contribuent aux symptômes diurnes comme la somnolence sévère et sont associés à des maladies chroniques.Depuis quelques années, une variété d’appareils de traitement ventilatoire a été développée pour traiter les troubles respiratoires du sommeil, principalement les maladies liées à l’obstruction de la voie aérienne supérieure (apnée obstructive) ou à la commande centrale (apnée centrale). Ces appareils fonctionnent suivant des principes différents, en raison de leurs propres algorithmes, qui sont souvent mal connus et protégés par les fabricants. Les évaluations des appareils de ventilation sont effectuées pendant les traitements cliniques chez des patients. Il est donc difficile de comparer ces différents appareils dans les mêmes conditions à cause des variabilités inter- et intra-patient. Un banc d’essai pourrait permettre de tester les réponses des appareils dans les conditions standardisées et reproductibles.Cette thèse a consisté à construire un banc d’essai qui permet de reproduire les signaux de patients et de respecter de la physiologie humaine. La réaction du banc d’essai prend aussi en compte la réaction de l’appareil à tester sur le système, i.e., ce modèle fonctionne en « boucle fermée ». Avec le banc d’essai construit, les différentes machines de pression positive continue (PPC) autopilotée disponibles sur le marché ont été évaluées pour leurs algorithmes ainsi pour leurs modes confort. De plus, trois machines de ventilation auto-asservie (ASV) ont été soumises aux différents événements respiratoires du sommeil créés par un autre modèle d’un principe similaire. Nous avons montré que les machines de PPC autopilotée ne sont pas équivalentes pour l’efficacité du traitement et la précision des données du rapport. Les modes confort pourraient éventuellement dégrader l’efficacité du traitement de PPC si la pression thérapeutique n’est pas ajustée lors de leur introduction au traitement. Pour les machines ASV, leurs réponses ne sont pas suffisantes pour normaliser la respiration et les réglages des machines peuvent influencer l’efficacité du traitement. Les résultats pourraient compléter les données cliniques et fournir une option complémentaire pour le processus futur de certification de ces dispositifs médicaux. / Sleep disordered breathing including sleep apnea is a major public health problem. It contributes to daytime sleepiness and is associated with chronic diseases. In recent years, a variety of ventilation devices have been developed with the objective of treating sleep disorders related to the upper airway obstruction (obstructive apnea) or the central command (central apnea). These devices operate with different algorithms, which are little known and protected by the device manufacturers. Since most devices are evaluated during patient treatment, it is difficult to compare them in the same conditions due to inter- and intra-patient variability. Bench test has been proposed to evaluate the device responses in standardized and reproducible conditions. This thesis was aimed to develop a respiratory bench model able to reproduce patients’ signals and also in concordance with human physiology. The bench model can take into account the pressure responses of tested devices and works in a “closed loop” setting.With this bench model, several commercially available auto-titrating continuous positive airway pressure devices were evaluated for their auto-titration algorithms as well as their pressure-relief modes. Also, three adaptive servo-ventilation devices were evaluated by subjecting various sleep disordered breathing events that were generated by another bench model of a similar principle. We demonstrated that eleven auto-titrating continuous positive airway pressure devices were not equivalent in terms of their treatment efficacy and the data accuracy in the device report. The pressure-relief modes may attenuate the efficacy if not adjusted at the time of their introduction. The responses of adaptive servo-ventilation devices were not sufficient to normalize the breathing flow and their efficacy depended on the initial settings.The current certification process of these ventilatory devices, which focus mainly on clinical aspects, may be completed by the results of our bench.

L’hypertension artérielle est un problème de santé publique majeur, au centre de nombreuses pathologies. En étudiant la prévalence de l’hypertension, nous nous sommes intéressés à deux points en particulier que nous abordons dans ce manuscrit de thèse. Le premier est l’existence d’une relation bidirectionnelle entre l’hypertension et le syndrome de l’apnée du sommeil (SAS), maladie encore sous-diagnostiquée de nos jours. Le second concerne le fait que les hommes sont plus touchés par ces deux pathologies que les femmes, mais que cette tendance s’inverse au moment de la ménopause, suggérant un rôle protecteur des hormones ovariennes. Les mécanismes sous-jacents de la mise en place de l’hypertension ont été étudiés dans différentes maladies associées (athérosclérose, obésité, diabète), mais ils restent encore méconnus dans le SAS chez la femme ménopausée. Le travail de cette thèse vise à comprendre les mécanismes à l’origine de l’hypertension artérielle chez les femmes ménopausées atteintes du SAS. Pour cela, nous avons utilisé un modèle animal d’hypoxie intermittente (HI; 21%-10% O2 ; 10cycles/h ; 8h/jour). Ce modèle simule le profil physiopathologique observé chez les patients apnéiques, en particulier avec le développement de l’hypertension artérielle. La particularité de nos travaux de recherche est l’utilisation de rats femelles ovariectomisées (OVX), permettant ainsi de mimer la ménopause, contrairement à de nombreux modèles d’HI qui utilisent le rat mâle. Par ailleurs, nous avons également regardé le rôle de l’estradiol (E2) dans le développement de l’hypertension et sur les mécanismes sous-jacents induits par l’HI. Nos principales conclusions sont que l’HI engendre une élévation de la pression artérielle et de la concentration en endothéline-1 (un vasoconstricteur), mais que ceci est réversible avec le traitement à l'E2. Au niveau de l'aorte, l'OVX engendre une augmentation du stress oxydatif, mais, de nouveau, la supplémentation en E2 renverse cet effet. Les mécanismes de réponse à l'E2 sont différents selon le protocole suivi par l’animal ; après l’HI, l’E2 réduit l'activité des enzymes pro-oxydantes alors qu’en condition de normoxie (21% O2), l’E2 augmente l'activité des enzymes anti-oxydantes. Au niveau des poumons, l’HI augmente le stress oxydatif mais l’OVX a un effet chez les animaux en normoxie uniquement. Les effets de l'E2 sur le stress oxydatif sont tissu-dépendants. Le traitement à l'E2 permet de pallier les dysfonctions vasculaires / Arterial hypertension is a major public health problem, which is at the heart of many diseases. In studying the prevalence of hypertension, we focused in two specific points that we address in this thesis manuscript. The first one is the existence of bidirectional relationship between hypertension and sleep apnea syndrome (SAS), a disease that is still underdiagnosed today. The second is that men are more affected by these two conditions than women, but this trend reverses at the time of menopause, suggesting a protective role of ovarian hormones. The underlying mechanisms of the establishment of hypertension have been studied in various associated diseases (atherosclerosis, obesity, diabetes), but they are still unknown in SAS in menopausal women. This work aims to understand the mechanisms underlying high blood pressure in postmenopausal women with SAS. For this, we used an animal model of intermittent hypoxia (IH, 21% -10% O2, 10cycles/h, 8h/day). This model presents the same pathophysiological profile observed in apneic patients, in particular with the development of arterial hypertension. The unusual feature of our study is the use of ovariectomized (OVX) female rats, thus allowing to mimic the menopause, contrary to many models of IH which use the male rats. In addition, we also looked at the role of estradiol (E2) in the development of hypertension and on the underlying mechanisms induced by IH. Our main conclusions are that although IH causes elevation of blood pressure and endothelin-1 concentration (a vasoconstrictor), it is reversible with E2 treatment. In aorta, OVX generates an increase of oxidative stress, but, again, the supplementation in E2 reverses this effect. The mechanisms of response to E2 are different according to the protocol followed by the animal; after IH, E2 reduces the activity of pro-oxidant enzymes whereas in normoxia condition (21% O2), E2 increases the activity of antioxidant enzymes. In the lungs, IH increases oxidative stress, but OVX has an effect only in female rats exposed to normoxia. The effects of E2 on oxidative stress are tissue-dependent. E2 treatment overcomes IH-induced vascular dysfunction and may be clinically relevant in the treatment of SAS in postmenopausal women

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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Introduction : La croissance maxillo-mandibulaire des enfants avec une séquence de Pierre Robin (SPR) est controversée dans la littérature. Certains auteurs croient que la croissance mandibulaire est accélérée après la naissance, mais peu se sont penchés sur la croissance du maxillaire supérieur. Cette étude rétrospective sur dossier vise à analyser la croissance maxillo-mandibulaire des enfants atteints de la SPR. Dans un deuxième temps, nous aurions aimé évaluer la sévérité et l’évolution de l’apnée du sommeil en lien avec la croissance des maxillaires, mais un manque de données a empêché l’atteinte de cet objectif. Matériel et méthode : Les dossiers médicaux et orthodontiques de 93 patients (82 volet apnée et 40 volet croissance) du CHU Ste-Justine avec une SPR isolée ont été révisés puis comparés au groupe contrôle composé d’enfants normaux de l’Université du Michigan. L’analyse statistique de modèle mixte pour mesures répétées de même que celle de Brunner-Langer furent effectuées. Résultats : L’évaluation orthodontique a montré un changement statistiquement significatif pour la relation molaire droite, la présence de chevauchement et de diastème au maxillaire et le surplomb vertical. L’analyse des données céphalométriques nous montre que le maxillaire supérieur, la branche montante et le corps de la mandibule sont tous réduits par rapport à la normale. Ce dernier montre une diminution significative avec l’âge (p = 0,03). L’angle gonial, le SNA, SNB, ANB, l’angle de convexité faciale et l’inclinaison de l’incisive supérieure par rapport à FH sont tous normaux. Par contre, on remarque une augmentation statistiquement significative de cette dernière avec l’âge (p = 0,04). L’angle Y est augmenté tandis que les hauteurs faciales supérieure (HFS) et inférieure (HFI) sont diminuées bien que cette dernière montre une tendance à s’approcher de la normale avec l’âge (p ≤ 0,001). Discussion : Les dimensions des maxillaires sont similaires à plusieurs études. En ce qui concerne la mandibule, la croissance est soit plus lente, soit diminuée. Cette observation est plus marquée lorsque l’on s’approche du pic de croissance puisque l’écart par rapport à la normale s’agrandit. On voit une tendance à la croissance hyperdivergente qui pourrait expliquer l’augmentation de la HFI avec l’âge. Le fait que SNA et SNB soient dans la normale pourrait s’expliquer par une diminution de la longueur de la base crânienne. Conclusion : Il n’y a pas de rattrapage de croissance maxillaire et mandibulaire. Les maxillaires restent micrognathes quoique proportionnels l’un envers l’autre et le profil est convexe tout au long de la croissance. La comparaison des données céphalométriques et des traitements orthodontiques avec ceux des patients présentant une fente palatine isolée devrait se faire sous peu. Nous n’avons pas été en mesure d’atteindre nos objectifs concernant l’apnée du sommeil. Une étude prospective serait à prévoir pour y arriver. / Introduction: Maxillo-mandibular growth in children with Pierre Robin sequence (PRS) is controversial in the literature. Some authors believe that mandibular growth is accelerated after birth, but few have looked at the growth of the maxilla. This retrospective study aims to analyze the maxillo-mandibular growth in children with PRS. Secondly, we would have liked to assess the severity and evolution of sleep apnea related to the growth of the jaws, but a lack of data prevented the achievement of this objective. Materials and Methods: The medical and orthodontic records of 93 patients (82 apnea, 40 growth) of the CHU Ste-Justine with isolated PRS were reviewed and compared to the control group composed of normal children of the University of Michigan. The mixed model repeated measures statistical analysis as well as that of Brunner-Langer was performed. Results: Orthodontic evaluation showed a statistically significant change in the right molar relationship, the presence of crowding and diastema in the maxilla and the overbite. Analysis of cephalometric radiographs shows that the upper jaw, the ramus and body of the mandible are reduced compared to normal values. The latter shows a significant decrease with age (p = 0,03). The gonial angle, SNA, SNB, ANB, facial convexity angle and inclination of the upper incisor compared with FH are all normal. However, the latter is significantly increased with age (p = 0,04). The Y axis is increased while the upper and lower facial heights (UFH, LFH) are reduced although the latter shows a tendency to normalize with age (p ≤ 0,001). Discussion: Maxillary dimensions are similar to several studies. With regard to the mandible, the growth is either slower or decreased. This observation was more pronounced when approaching the peak of growth since the deviation from the normal enlarges. We see a growth trend hyperdivergent, which could explain the normalization of the LFH. The fact that SNA and SNB are in normal limits could be explained by a decrease in the length of the cranial base. Conclusion: There is no catch up growth either for the maxilla or the mandible. Both jaws remain smaller than normal and the profile stays convexe throughout growth. Comparison of cephalometric data and orthodontic treatments with patients presenting an isolated cleft palate should be done shortly. We have not been able to achieve our goals for sleep apnea. A prospective study would be expected to get there.