Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2001. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 130-142).

Thesis (Ph. D.)--Ohio State University, 2004. / Document formatted into pages; contains 290 p. Includes bibliographical references. Abstract available online via OhioLINK's ETD Center; full text release delayed at author's request until 2005 Nov. 24.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 1999. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 122-144).

Introdução: A Organização Mundial da Saúde estima que ocorram mais de um milhão casos novos de câncer de mama (CM) em todo o mundo por ano. No Brasil, este é o câncer mais freqüente no país entre as mulheres (excluindo-se câncer de pele não-melanoma). Além disso, o CM constitui-se na primeira causa de morte, por câncer, entre as mulheres brasileiras. Estima-se que 60% a 75% dos CM em mulheres acima de 50 anos são hormônio sensível. A terapia com tamoxifeno por 5 anos foi considerada o tratamento de primeira linha para CM hormônio responsivo por décadas. No entanto, cerca de 30% dos CM hormônio sensível, inicialmente, são resistentes ao tamoxifeno, e outros 40% irão desenvolver eventual resistência. Com isso, novas alternativas foram desenvolvidas e ensaios clínicos têm indicado que os inibidores da aromatase (IA) são superiores ao tamoxifeno, tanto em eficácia quanto na ocorrência de efeitos adversos (EA). Apesar dessas vantagens descritas, os IA também apresentam índices de falha de tratamento, bem como um perfil de EA que pode levar à redução da adesão ao tratamento. Até o momento, não existem biomarcadores sensíveis e específicos que permitam a identifcação de grupos de pacientes que venham a se beneficiar mais, nem quais são os mais suscetíveis aos EA dos IA. Objetivos: Analisar os efeitos de polimorfimos de base única (SNPs, do inglês single nucleotide polymorphisms) sobre desfechos clínicos e EA dos IA, bem como realizar um estudo farmacoeconômico de análise de custos em pacientes tratadas com IA em hospitais terciários do Sistema Único de Saúde (SUS). Metodologia/Resultados: 1) Revisão sistemática e metanálise: Foi realizada revisão sistemática e metanálise para determinar quais os SNPs do gene CYP19A1 associam-se a desfechos clínicos e EA em mulheres tratadas com IA. Doze estudos foram incluídos na análise final. Houve uma significativa heterogeneidade entre as populações amostrais estudadas, SNPs e desfechos investigados. Dessa forma, foi possível metanalisar apenas o SNP rs4646 com relação ao tempo de progressão (TTP, do inglês time to progression) em mulheres com CM metastático tratadas com IA; as portadora da variante de rs4646 possuem TTP significativamente elevado quando comparadas a portadoras do alelo selvagem (Hazard Ratio (HR)=0.51 [95%CI=0.33-0.78], p=0.002). Mais da metade dos estudos incluídos (n = 7/12) analisaram associação entre SNPs do gene CYP19A1 e EA; embora uma associação estatisticamente significativa com efeitos adversos músculo-esqueléticos e sintomas vasomotores tenha sido encontrada, os resultados não se reproduziram em outras publicações, sugerindo a necessidade de mais estudos no assunto. 2) Análises farmacogenéticas: Nesta etapa do estudo foram incluídas 190 mulheres com CM e que fizeram uso de IA por pelo menos 4 semanas, oriundas de 3 diferentes hospitais do Rio Grande do Sul. As análises farmacogenéticas foram feitas por meio do estudo de 12 SNPs em quatro genes (CYP19A1, ESR1, HSD17B1 e TCL 1A). Foram encontradas associação entre o rs2830 e menores índices de remissão (OR=0,46; IC 95%= 0,22-0,93; p=0,032); entre o rs7176005 e menor ocorrência de sobrevida livre de doença (OR= 0,42; IC95%= O, 18-0,94; p=0,036); e entre o rs700519 e maior de sobrevida livre de doença (OR= 4,95, IC 95%= 1,01-35,4). Com relação aos EA dos IA, encontraram-se associação entre VMS e rs7176005 (p=0,038), além de associação entre os rs10046 e rs2830 com menores índices de ocorrência de disfunção articular (p=0,002) e osteoporose (p=0,042), respectivamente. 3) Análise farmacoeconõmica: Foi realizada análise dos custos relacionados ao uso dos três IAs no contexto do sistema do SUS brasileiro. Os custos finais, somatório dos dois períodos (inicial e seguimento de 12 meses), diferiram de forma significativa entre os três IA (p=0,014). O custo final mensal para tratamento do CM com uso de anastrozol teve uma mediana de R$188,03 (IQR=87,94-313,63), sendo significativamente inferior ao custo de tratamento com letrozol (mediana R$244,44; IQR=151,42-432,95) (p=0,026). Conclusões: Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a existência de associação de polimorfismo& de genes envolvidos no metabolismo e mecanismo de ação dos IA com desfechos clínicos e freqüência de EA adversos em mulheres com CM tratadas com essas medicações. Além disso, demonstrou-se que existem diferenças significativas nos custos de tratamento com IA em pacientes atendidas no sistema de saúde público brasileiro, indicando que estudos mais detalhados são necessários na otimização dos recursos para saúde. / lntroduction: The World Health Organization estimated that there are over one million new cases of breast cancer (BC) worldwide per year. In Brazil, this is lhe most frequent cancer among women in the country (excluding non-melanoma skin cancer). In addition, BC constitutes lhe first cause of death from cancer among Brazilian women. lt is estimated that 60% to 75% of BC in women over 50 are hormone sensitiva. For decades, therapy with tamoxifen for 5 years was considered first-line treatment for hormone responsive BC. However, approximately 30% of hormone sensitiva BC is initially resistant to tamoxifen, and another 40% will develop possible resistance. Therefore, new altematives have been developed and clinicai trials have shown that aromatase inhibitors {AI} are superior to tamoxifen in both efficacy and adversa effects (AE). Despite the advantages described, AI also have failure rates of treatment as well as an AE profile that can lead to reduced adherence to treatment. To date, there are no specific sensitiva biomarkers that allow identification of which patient groups may have greater benefits, nor which are more susceptible to AE from AI. Objectives: To analyze lhe effects of single nucleotide polymorphisms (SNPs), on clinicai outcomes and the AE from AI, as well as conduct a pharmacoeconomic study of cost analysis in patients treated with AI in public tertiary hospitais (SUS - Sistema Único de Saúde). Methodology/Results: 1) Systematic review and metaanalysis: systematic review and meta-analysis were performed to determine which SNPs of the CYP19A1 gene are associated with clinicai outcomes and AE in women treated with AI. Twelve studies were included in lhe final analysis. There was significant heterogeneity among the population samples studied, SNPs, and outcomes investigated. Thus, it was possible to meta-analyze only the SNP rs4646 with respect to time to progression {TTP}, in women with metastatic BC treated with AI; lhe carriers of lhe rs4646 variant have significantly increased TTP compared to the wild type allele carriers (Hazard Ratio (HR)=0.51 [95% CI=0.33- 0.78], p=0.002). More than half of the included studies (n=7/12) analyzed lhe association between SNPs of lhe gene CYP19A 1 and AE; although a statistically significant association of adversa effects with musculoskeletal and vasomotor symptoms has been found, the results were not reproduced in other publications, suggesting the need for more studies on the subject. 2) Pharmacogenetic analysis: In this stage of the study, 190 women with BC who used AI for at least four weeks, coming from 3 different hospitais in Rio Grande do Sul, were included. The pharmacogenetic analyzes were made through the study of 12 SNPs in four genes (CYP19A1, ESR1, HSD17B1, and TCL1A). Association was found between rs2830 and lower remission rates (OR=0.46; 95% Cl= 0.22 to 0.93; p=0.032); between rs7176005 and a lower incidence of disease-free survival (OR=0.42, 95% CI=0.18 to 0.94; p=0.036); and between rs700519 and increased disease-free survival (OR=4.95, 95% Cl= 1.01 to 35.4). Regarding AE from AI, found an association between VMS and rs7176005 (p=0.038), and association between rs10046 and rs2830 with lower rales of occurrence of articular dysfunction (p=0.002) and osteoporosis (p=0.042), respectively. 3) pharmacoeconomic analysis: Analysis of the costs related to the use of the three Ais in the context of the Brazilian public health system (SUS) was performed. The final costs, sum of the two periods (initial and follow-up of 12 months), differed significantly between the three AI (p=0.014). The final monthly cost for BC treatment with anastrozole had a median of R$ 188.03 (IQR=87.94 to 313.63) and was significantly lower than the cost of treatment with letrozole (median R$ 244.44; IQR=151.42 to 432.95) (p=0.026). Conclusions: The pharmaco-epidemiological data presented here reinforce the existence of association of gene polymorphisms involved in the metabolism and mechanism of action of AI with clinicai outcomes and the frequency of AE variations in women with BC treated with these medications. In addition, it was shown that there are significant differences in treatment costs with AI in patients treated in the Brazilian public health system, indicating that more detailed studies are needed in the optimization of health resources.

Obesity is associated with a worse breast cancer prognosis, particularly in estrogen receptor alpha (ER alpha) positive, postmenopausal patients. It has also been correlated with elevated levels of inflammation, which can stimulate adipose tissue aromatase expression and subsequent estrogen production. Given that obese patients have a lower response rate to aromatase inhibitor treatment and greater mammary tissue aromatase levels, it was hypothesized that obesity promotes ER alpha positive postmenopausal breast cancer progression in part via an inflammation-induced increase in mammary tissue aromatase expression and ER alpha activity. These studies utilized an in vitro model of obesity in which cultured cells were exposed to postmenopausal breast cancer patients’ serum samples, pooled by body mass index category (Obese (OB): ≥30.0 kg/m2; Normal weight (N): 18.5-24.9 kg/m2). OB versus N patient sera induced greater breast cancer cell (BCC) aromatase expression, as well as higher ER alpha activity and cell viability in the presence of testosterone, the substrate for aromatase. Pre-adipocytes exposed to OB versus N patient sera also indirectly stimulated greater BCC aromatase expression, ER alpha activity, and viability. A retrospective review of breast cancer patient data demonstrated that daily use of non-steroidal anti-inflammatory drugs, which inhibit cyclooxygenase-2 (COX-2) activity, is associated with reduced ER alpha positive breast cancer recurrence in obese and overweight women. The mechanisms mediating this effect were examined using the same in vitro model. Exposure to OB versus N patient sera stimulated greater macrophage and BCC COX-2 expression and prostaglandin E2 production, leading to enhanced pre-adipocyte aromatase expression. These OB patient sera-induced effects were further linked with greater BCC ER alpha activity, proliferation, and migration in the presence of testosterone, and these differences were eliminated or reduced with aromatase inhibition. Based on these findings, prospective studies designed to examine the clinical benefit of NSAID use in obese ER alpha positive postmenopausal breast cancer patients are warranted. Additional obesity-associated mechanisms that may also promote breast cancer progression were also explored, including enhanced cross-talk between non-genomic ER alpha and growth factor signaling pathways, reduced estrogen receptor beta expression, and resistance to chemotherapy. Finally, the impact of obesity on tumor incidence and characteristics in the MMTV-Wnt1 mouse model of mammary carcinogenesis was explored. / text

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LOBO, Ana Maria Bezerra Oliveira.Estudo genético de características de importância econômica em uma população multirracial de ovinos de corte: uma abordagem quantitativa e molecular.2008.97f. Dissertação(Mestrado em Zootecnia)- Centro de Ciências Agrárias, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2008. / Submitted by Maria Naires Souza (marianaires@ufc.br) on 2011-11-18T23:22:28Z No. of bitstreams: 1 2008-dis-ambolobo.pdf: 1204564 bytes, checksum: dc36d3ffe77ad96312a8e401acd336da (MD5) / Approved for entry into archive by Aline Nascimento(vieiraaline@yahoo.com.br) on 2011-11-21T11:26:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008-dis-ambolobo.pdf: 1204564 bytes, checksum: dc36d3ffe77ad96312a8e401acd336da (MD5) / Made available in DSpace on 2011-11-21T11:26:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008-dis-ambolobo.pdf: 1204564 bytes, checksum: dc36d3ffe77ad96312a8e401acd336da (MD5) Previous issue date: 2008-02-15 / Nowadays, there is great possibility of association between quantitative and molecular genetics. An important impact would be expected in the sheep selection, with the establishment of efficient criteria for meat production selection. The aims of this work were to verify polymorphisms in GDF9, Calpastatine and Aromatase (CYP19) genes; to verify the frequencies of SNP allelic variants in these genes; to verify the effects of these variants on productive and reproductive traits in a multiracial sheep population; to estimate genetic parameters and breeding values of these traits in this population; to verify the effect of genotype of these genes on models to estimate the genetic parameters and to verify the effect of genotype for these genes on estimated breeding values. GDF9 gene is a candidate related to phenotype of high prolificacy. The calpastatine gene has importance on production of meat animals, as it is related to growth and meat quality. Aromatase gene is a candidate affecting the productive and reproductive performance, by its important role in the steroid hormone metabolism. SNP polymorphism of CYP19 gene was investigated by PCR-RFLP technique in a sample of 133 animals from several breed groups of meat sheep. Allelic and genotypic frequencies were estimated for this polymorphism and the effect of these variants on growth,reproductive and maternal traits were investigated, using GLM procedure of SAS software. The studied traits were birth weight (PN), weaning weight (PD), slaughter weight (PA), yearling weight (P1), weight gain from birth to weaning (Gn_d), weight gain from weaning to slaughter (Gdes_abat), weight gain from weaning to yearling (Gdes_ano), age at first lambing (IPP), lambing interval (IP), gestation length (PG), lambing date (DP), total weight of lambs born for female for lambing (PTCN) and total weight of weaned lambs for female for lambing (PTCD). Genetic parameters and breeding values were estimated by Derivative Free Restricted Maximum Likelihood (DFREML) method. The effect of genotype inclusion in analysis models for estimation of genetic parameters was evaluated. The effect of genotype on estimated breeding value was verified. It was not possible to verify the genotype of the animals for GDF9 and Calpastatine genes due the difficulties on the reactions standardizations. So the animals were genotyped only for aromatase gene. In studied sample, it is not observed animals with AA genotype. The frequencies for AB and BB were 0.65 and 0.35,respectively. The allelic frequency did differ among studied breed groups. The aromatase gene presented influence on most studied traits, with difference in this influence according to breed group. The direct heritabilities were 0.21, 0.25, 0.52, 0.39, 0.24, 0.20, 0.21, respectively, for PN, PD, PA, P1, Gn_d, Gdes_abat and Gdes_ano, and 0.01, 0.06, 0.14, 0.06, 0.20 and 0.11, respectively, for IPP, IP, PG, DP, PTCN and PTCD. Positive genetic correlations were estimated among corporal weights. Genetic correlation between Gn_d and Gdes_abat was 0.37 and between Gn_d and Gdes_ano was 0.55. Negative genetic correlations were estimated between IPP with IP and PG. PTCN presented genetic correlation of 0.52 with PTCD. The use of information of genotype of aromatase gene increased the efficiency of models for genetic analyses by BLUP methodology. The animals with AB genotype presented genetic superiority for most studied traits in relation to those with BB genotype. It is possible conclude that the use of marked assisted selection will permit increase the efficiency of selection today in practice with the use of traditional quantitative genetic methodologies / Atualmente, existe uma grande possibilidade de associação entre as áreas de genética quantitativa e de genética molecular. Isto pode causar importante impacto na seleção de ovinos, com o estabelecimento de eficientes critérios de seleção para produção de carne. Com isso, os objetivos deste trabalho foram: verificar polimorfismos nos genes GDF9, Calpastatina e Aromatase (CYP19); verificar a freqüência de variantes alélicas do tipo SNP nestes genes; verificar os efeitos destas variantes sobre características produtivas e reprodutivas de ovinos de uma população multirracial; estimar os parâmetros genéticos e os valores genéticos destas características, nesta população; verificar o efeito da inclusão do genótipo para estes genes nos modelos para estimativas de parâmetros genéticos e verificar o efeito do genótipo para estes genes sobre os valores genéticos estimados. O gene GDF9 é um gene candidato relacionado com o fenótipo de alta prolificidade. O gene da Calpastatina possui importância na produção de animais de corte, por está relacionado ao crescimento e a qualidade da carne. O gene da aromatase é um candidato afetando o desempenho produtivo e reprodutivo, pelo seu importante papel no metabolismo dos hormônios esteróides. O polimorfismo do tipo (SNP) do gene CYP19 foi investigado pela técnica PCR-RFLP em uma amostra de 133 animais de diversos grupos genéticos de ovinos de corte. Foram estimadas as freqüências alélicas e genotípicas de polimorfismos deste gene e investigado o efeito destas variantes sobre características de crescimento, reprodutivas e de habilidade materna, utilizando o procedimento GLM do software SAS. As características estudadas foram peso ao nascer (PN), peso ao desmame (PD), peso ao abate (PA), peso a um ano de idade (P1), ganho de peso médio diário do nascimento ao desmame (Gn_d), ganho de peso médio diário do desmame ao abate (Gdes_abat), ganho de peso médio diário do desmame a um ano de idade (Gdes_ano), idade ao primeiro parto (IPP), intervalo de partos (IP), período de gestação (PG), dias para o parto (DP), peso total de crias nascidas por matriz por parto (PTCN) e peso total de crias desmamadas por matriz por parto (PTCD). Parâmetros genéticos e valores genéticos foram estimados utilizando o método da Máxima Verossimilhança Restrita Livre de Derivadas (DFREML). Foi avaliado o efeito da inclusão do genótipo para o gene da aromatase nos modelos para estimativas de parâmetros genéticos. Foi verificado o efeito do genótipo sobre os valores genéticos estimados. Não foi possível genotipar os animais para os genes GDF9 e Calpastatina, devido a dificuldades de padronizar as reações. Assim, os animais foram genotipados apenas para o gene da aromatase. Na amostra estudada para o gene da aromatase, não foram observados indivíduos com genótipo AA. As freqüências para os genótipos AB e BB foram 0,65 e 0,35, respectivamente. A freqüência alélica diferiu entre os grupos genéticos estudados. O gene da aromatase apresentou influência sobre a maioria das características estudadas, havendo diferenças no padrão desta influência, de acordo com o grupo genético considerado. As herdabilidades diretas estimadas foram 0,21, 0,25, 0,52, 0,39, 0,24, 0,20, 0,21, respectivamente, para PN, PD, PA, P1, Gn_d, Gdes_abat e Gdes_ano, e 0,01, 0,06, 0,14, 0,06, 0,20 e 0,11, respectivamente, para IPP, IP, PG, DP, PTCN e PTCD. Correlações genéticas positivas foram estimadas entre os pesos corporais. A correlação genética entre Gn_d e Gdes_abat foi de 0,37 e entre Gn_d e Gdes_ano foi de 0,55. Correlações genéticas negativas foram estimadas entre IPP com IP e PG. PTCN apresentou correlação genética de 0,52 com PTCD. O uso da informação do genótipo dos animais para o gene da aromatase melhorou o ajuste dos modelos de análises genética sob metodologia BLUP. Os indivíduos com genótipo AB apresentaram superioridade genética em relação àqueles de genótipo BB para a maioria das características estudadas. Pode se concluir que o uso da seleção assistida por marcadores permitirá o aumento da eficiência da seleção atualmente em prática com o uso das metodologias tradicionais de genética quantitativa

Introdução: A Organização Mundial da Saúde estima que ocorram mais de um milhão casos novos de câncer de mama (CM) em todo o mundo por ano. No Brasil, este é o câncer mais freqüente no país entre as mulheres (excluindo-se câncer de pele não-melanoma). Além disso, o CM constitui-se na primeira causa de morte, por câncer, entre as mulheres brasileiras. Estima-se que 60% a 75% dos CM em mulheres acima de 50 anos são hormônio sensível. A terapia com tamoxifeno por 5 anos foi considerada o tratamento de primeira linha para CM hormônio responsivo por décadas. No entanto, cerca de 30% dos CM hormônio sensível, inicialmente, são resistentes ao tamoxifeno, e outros 40% irão desenvolver eventual resistência. Com isso, novas alternativas foram desenvolvidas e ensaios clínicos têm indicado que os inibidores da aromatase (IA) são superiores ao tamoxifeno, tanto em eficácia quanto na ocorrência de efeitos adversos (EA). Apesar dessas vantagens descritas, os IA também apresentam índices de falha de tratamento, bem como um perfil de EA que pode levar à redução da adesão ao tratamento. Até o momento, não existem biomarcadores sensíveis e específicos que permitam a identifcação de grupos de pacientes que venham a se beneficiar mais, nem quais são os mais suscetíveis aos EA dos IA. Objetivos: Analisar os efeitos de polimorfimos de base única (SNPs, do inglês single nucleotide polymorphisms) sobre desfechos clínicos e EA dos IA, bem como realizar um estudo farmacoeconômico de análise de custos em pacientes tratadas com IA em hospitais terciários do Sistema Único de Saúde (SUS). Metodologia/Resultados: 1) Revisão sistemática e metanálise: Foi realizada revisão sistemática e metanálise para determinar quais os SNPs do gene CYP19A1 associam-se a desfechos clínicos e EA em mulheres tratadas com IA. Doze estudos foram incluídos na análise final. Houve uma significativa heterogeneidade entre as populações amostrais estudadas, SNPs e desfechos investigados. Dessa forma, foi possível metanalisar apenas o SNP rs4646 com relação ao tempo de progressão (TTP, do inglês time to progression) em mulheres com CM metastático tratadas com IA; as portadora da variante de rs4646 possuem TTP significativamente elevado quando comparadas a portadoras do alelo selvagem (Hazard Ratio (HR)=0.51 [95%CI=0.33-0.78], p=0.002). Mais da metade dos estudos incluídos (n = 7/12) analisaram associação entre SNPs do gene CYP19A1 e EA; embora uma associação estatisticamente significativa com efeitos adversos músculo-esqueléticos e sintomas vasomotores tenha sido encontrada, os resultados não se reproduziram em outras publicações, sugerindo a necessidade de mais estudos no assunto. 2) Análises farmacogenéticas: Nesta etapa do estudo foram incluídas 190 mulheres com CM e que fizeram uso de IA por pelo menos 4 semanas, oriundas de 3 diferentes hospitais do Rio Grande do Sul. As análises farmacogenéticas foram feitas por meio do estudo de 12 SNPs em quatro genes (CYP19A1, ESR1, HSD17B1 e TCL 1A). Foram encontradas associação entre o rs2830 e menores índices de remissão (OR=0,46; IC 95%= 0,22-0,93; p=0,032); entre o rs7176005 e menor ocorrência de sobrevida livre de doença (OR= 0,42; IC95%= O, 18-0,94; p=0,036); e entre o rs700519 e maior de sobrevida livre de doença (OR= 4,95, IC 95%= 1,01-35,4). Com relação aos EA dos IA, encontraram-se associação entre VMS e rs7176005 (p=0,038), além de associação entre os rs10046 e rs2830 com menores índices de ocorrência de disfunção articular (p=0,002) e osteoporose (p=0,042), respectivamente. 3) Análise farmacoeconõmica: Foi realizada análise dos custos relacionados ao uso dos três IAs no contexto do sistema do SUS brasileiro. Os custos finais, somatório dos dois períodos (inicial e seguimento de 12 meses), diferiram de forma significativa entre os três IA (p=0,014). O custo final mensal para tratamento do CM com uso de anastrozol teve uma mediana de R$188,03 (IQR=87,94-313,63), sendo significativamente inferior ao custo de tratamento com letrozol (mediana R$244,44; IQR=151,42-432,95) (p=0,026). Conclusões: Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a existência de associação de polimorfismo& de genes envolvidos no metabolismo e mecanismo de ação dos IA com desfechos clínicos e freqüência de EA adversos em mulheres com CM tratadas com essas medicações. Além disso, demonstrou-se que existem diferenças significativas nos custos de tratamento com IA em pacientes atendidas no sistema de saúde público brasileiro, indicando que estudos mais detalhados são necessários na otimização dos recursos para saúde. / lntroduction: The World Health Organization estimated that there are over one million new cases of breast cancer (BC) worldwide per year. In Brazil, this is lhe most frequent cancer among women in the country (excluding non-melanoma skin cancer). In addition, BC constitutes lhe first cause of death from cancer among Brazilian women. lt is estimated that 60% to 75% of BC in women over 50 are hormone sensitiva. For decades, therapy with tamoxifen for 5 years was considered first-line treatment for hormone responsive BC. However, approximately 30% of hormone sensitiva BC is initially resistant to tamoxifen, and another 40% will develop possible resistance. Therefore, new altematives have been developed and clinicai trials have shown that aromatase inhibitors {AI} are superior to tamoxifen in both efficacy and adversa effects (AE). Despite the advantages described, AI also have failure rates of treatment as well as an AE profile that can lead to reduced adherence to treatment. To date, there are no specific sensitiva biomarkers that allow identification of which patient groups may have greater benefits, nor which are more susceptible to AE from AI. Objectives: To analyze lhe effects of single nucleotide polymorphisms (SNPs), on clinicai outcomes and the AE from AI, as well as conduct a pharmacoeconomic study of cost analysis in patients treated with AI in public tertiary hospitais (SUS - Sistema Único de Saúde). Methodology/Results: 1) Systematic review and metaanalysis: systematic review and meta-analysis were performed to determine which SNPs of the CYP19A1 gene are associated with clinicai outcomes and AE in women treated with AI. Twelve studies were included in lhe final analysis. There was significant heterogeneity among the population samples studied, SNPs, and outcomes investigated. Thus, it was possible to meta-analyze only the SNP rs4646 with respect to time to progression {TTP}, in women with metastatic BC treated with AI; lhe carriers of lhe rs4646 variant have significantly increased TTP compared to the wild type allele carriers (Hazard Ratio (HR)=0.51 [95% CI=0.33- 0.78], p=0.002). More than half of the included studies (n=7/12) analyzed lhe association between SNPs of lhe gene CYP19A 1 and AE; although a statistically significant association of adversa effects with musculoskeletal and vasomotor symptoms has been found, the results were not reproduced in other publications, suggesting the need for more studies on the subject. 2) Pharmacogenetic analysis: In this stage of the study, 190 women with BC who used AI for at least four weeks, coming from 3 different hospitais in Rio Grande do Sul, were included. The pharmacogenetic analyzes were made through the study of 12 SNPs in four genes (CYP19A1, ESR1, HSD17B1, and TCL1A). Association was found between rs2830 and lower remission rates (OR=0.46; 95% Cl= 0.22 to 0.93; p=0.032); between rs7176005 and a lower incidence of disease-free survival (OR=0.42, 95% CI=0.18 to 0.94; p=0.036); and between rs700519 and increased disease-free survival (OR=4.95, 95% Cl= 1.01 to 35.4). Regarding AE from AI, found an association between VMS and rs7176005 (p=0.038), and association between rs10046 and rs2830 with lower rales of occurrence of articular dysfunction (p=0.002) and osteoporosis (p=0.042), respectively. 3) pharmacoeconomic analysis: Analysis of the costs related to the use of the three Ais in the context of the Brazilian public health system (SUS) was performed. The final costs, sum of the two periods (initial and follow-up of 12 months), differed significantly between the three AI (p=0.014). The final monthly cost for BC treatment with anastrozole had a median of R$ 188.03 (IQR=87.94 to 313.63) and was significantly lower than the cost of treatment with letrozole (median R$ 244.44; IQR=151.42 to 432.95) (p=0.026). Conclusions: The pharmaco-epidemiological data presented here reinforce the existence of association of gene polymorphisms involved in the metabolism and mechanism of action of AI with clinicai outcomes and the frequency of AE variations in women with BC treated with these medications. In addition, it was shown that there are significant differences in treatment costs with AI in patients treated in the Brazilian public health system, indicating that more detailed studies are needed in the optimization of health resources.

Introdução: A Organização Mundial da Saúde estima que ocorram mais de um milhão casos novos de câncer de mama (CM) em todo o mundo por ano. No Brasil, este é o câncer mais freqüente no país entre as mulheres (excluindo-se câncer de pele não-melanoma). Além disso, o CM constitui-se na primeira causa de morte, por câncer, entre as mulheres brasileiras. Estima-se que 60% a 75% dos CM em mulheres acima de 50 anos são hormônio sensível. A terapia com tamoxifeno por 5 anos foi considerada o tratamento de primeira linha para CM hormônio responsivo por décadas. No entanto, cerca de 30% dos CM hormônio sensível, inicialmente, são resistentes ao tamoxifeno, e outros 40% irão desenvolver eventual resistência. Com isso, novas alternativas foram desenvolvidas e ensaios clínicos têm indicado que os inibidores da aromatase (IA) são superiores ao tamoxifeno, tanto em eficácia quanto na ocorrência de efeitos adversos (EA). Apesar dessas vantagens descritas, os IA também apresentam índices de falha de tratamento, bem como um perfil de EA que pode levar à redução da adesão ao tratamento. Até o momento, não existem biomarcadores sensíveis e específicos que permitam a identifcação de grupos de pacientes que venham a se beneficiar mais, nem quais são os mais suscetíveis aos EA dos IA. Objetivos: Analisar os efeitos de polimorfimos de base única (SNPs, do inglês single nucleotide polymorphisms) sobre desfechos clínicos e EA dos IA, bem como realizar um estudo farmacoeconômico de análise de custos em pacientes tratadas com IA em hospitais terciários do Sistema Único de Saúde (SUS). Metodologia/Resultados: 1) Revisão sistemática e metanálise: Foi realizada revisão sistemática e metanálise para determinar quais os SNPs do gene CYP19A1 associam-se a desfechos clínicos e EA em mulheres tratadas com IA. Doze estudos foram incluídos na análise final. Houve uma significativa heterogeneidade entre as populações amostrais estudadas, SNPs e desfechos investigados. Dessa forma, foi possível metanalisar apenas o SNP rs4646 com relação ao tempo de progressão (TTP, do inglês time to progression) em mulheres com CM metastático tratadas com IA; as portadora da variante de rs4646 possuem TTP significativamente elevado quando comparadas a portadoras do alelo selvagem (Hazard Ratio (HR)=0.51 [95%CI=0.33-0.78], p=0.002). Mais da metade dos estudos incluídos (n = 7/12) analisaram associação entre SNPs do gene CYP19A1 e EA; embora uma associação estatisticamente significativa com efeitos adversos músculo-esqueléticos e sintomas vasomotores tenha sido encontrada, os resultados não se reproduziram em outras publicações, sugerindo a necessidade de mais estudos no assunto. 2) Análises farmacogenéticas: Nesta etapa do estudo foram incluídas 190 mulheres com CM e que fizeram uso de IA por pelo menos 4 semanas, oriundas de 3 diferentes hospitais do Rio Grande do Sul. As análises farmacogenéticas foram feitas por meio do estudo de 12 SNPs em quatro genes (CYP19A1, ESR1, HSD17B1 e TCL 1A). Foram encontradas associação entre o rs2830 e menores índices de remissão (OR=0,46; IC 95%= 0,22-0,93; p=0,032); entre o rs7176005 e menor ocorrência de sobrevida livre de doença (OR= 0,42; IC95%= O, 18-0,94; p=0,036); e entre o rs700519 e maior de sobrevida livre de doença (OR= 4,95, IC 95%= 1,01-35,4). Com relação aos EA dos IA, encontraram-se associação entre VMS e rs7176005 (p=0,038), além de associação entre os rs10046 e rs2830 com menores índices de ocorrência de disfunção articular (p=0,002) e osteoporose (p=0,042), respectivamente. 3) Análise farmacoeconõmica: Foi realizada análise dos custos relacionados ao uso dos três IAs no contexto do sistema do SUS brasileiro. Os custos finais, somatório dos dois períodos (inicial e seguimento de 12 meses), diferiram de forma significativa entre os três IA (p=0,014). O custo final mensal para tratamento do CM com uso de anastrozol teve uma mediana de R$188,03 (IQR=87,94-313,63), sendo significativamente inferior ao custo de tratamento com letrozol (mediana R$244,44; IQR=151,42-432,95) (p=0,026). Conclusões: Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a existência de associação de polimorfismo& de genes envolvidos no metabolismo e mecanismo de ação dos IA com desfechos clínicos e freqüência de EA adversos em mulheres com CM tratadas com essas medicações. Além disso, demonstrou-se que existem diferenças significativas nos custos de tratamento com IA em pacientes atendidas no sistema de saúde público brasileiro, indicando que estudos mais detalhados são necessários na otimização dos recursos para saúde. / lntroduction: The World Health Organization estimated that there are over one million new cases of breast cancer (BC) worldwide per year. In Brazil, this is lhe most frequent cancer among women in the country (excluding non-melanoma skin cancer). In addition, BC constitutes lhe first cause of death from cancer among Brazilian women. lt is estimated that 60% to 75% of BC in women over 50 are hormone sensitiva. For decades, therapy with tamoxifen for 5 years was considered first-line treatment for hormone responsive BC. However, approximately 30% of hormone sensitiva BC is initially resistant to tamoxifen, and another 40% will develop possible resistance. Therefore, new altematives have been developed and clinicai trials have shown that aromatase inhibitors {AI} are superior to tamoxifen in both efficacy and adversa effects (AE). Despite the advantages described, AI also have failure rates of treatment as well as an AE profile that can lead to reduced adherence to treatment. To date, there are no specific sensitiva biomarkers that allow identification of which patient groups may have greater benefits, nor which are more susceptible to AE from AI. Objectives: To analyze lhe effects of single nucleotide polymorphisms (SNPs), on clinicai outcomes and the AE from AI, as well as conduct a pharmacoeconomic study of cost analysis in patients treated with AI in public tertiary hospitais (SUS - Sistema Único de Saúde). Methodology/Results: 1) Systematic review and metaanalysis: systematic review and meta-analysis were performed to determine which SNPs of the CYP19A1 gene are associated with clinicai outcomes and AE in women treated with AI. Twelve studies were included in lhe final analysis. There was significant heterogeneity among the population samples studied, SNPs, and outcomes investigated. Thus, it was possible to meta-analyze only the SNP rs4646 with respect to time to progression {TTP}, in women with metastatic BC treated with AI; lhe carriers of lhe rs4646 variant have significantly increased TTP compared to the wild type allele carriers (Hazard Ratio (HR)=0.51 [95% CI=0.33- 0.78], p=0.002). More than half of the included studies (n=7/12) analyzed lhe association between SNPs of lhe gene CYP19A 1 and AE; although a statistically significant association of adversa effects with musculoskeletal and vasomotor symptoms has been found, the results were not reproduced in other publications, suggesting the need for more studies on the subject. 2) Pharmacogenetic analysis: In this stage of the study, 190 women with BC who used AI for at least four weeks, coming from 3 different hospitais in Rio Grande do Sul, were included. The pharmacogenetic analyzes were made through the study of 12 SNPs in four genes (CYP19A1, ESR1, HSD17B1, and TCL1A). Association was found between rs2830 and lower remission rates (OR=0.46; 95% Cl= 0.22 to 0.93; p=0.032); between rs7176005 and a lower incidence of disease-free survival (OR=0.42, 95% CI=0.18 to 0.94; p=0.036); and between rs700519 and increased disease-free survival (OR=4.95, 95% Cl= 1.01 to 35.4). Regarding AE from AI, found an association between VMS and rs7176005 (p=0.038), and association between rs10046 and rs2830 with lower rales of occurrence of articular dysfunction (p=0.002) and osteoporosis (p=0.042), respectively. 3) pharmacoeconomic analysis: Analysis of the costs related to the use of the three Ais in the context of the Brazilian public health system (SUS) was performed. The final costs, sum of the two periods (initial and follow-up of 12 months), differed significantly between the three AI (p=0.014). The final monthly cost for BC treatment with anastrozole had a median of R$ 188.03 (IQR=87.94 to 313.63) and was significantly lower than the cost of treatment with letrozole (median R$ 244.44; IQR=151.42 to 432.95) (p=0.026). Conclusions: The pharmaco-epidemiological data presented here reinforce the existence of association of gene polymorphisms involved in the metabolism and mechanism of action of AI with clinicai outcomes and the frequency of AE variations in women with BC treated with these medications. In addition, it was shown that there are significant differences in treatment costs with AI in patients treated in the Brazilian public health system, indicating that more detailed studies are needed in the optimization of health resources.

Aromatase, a member of the cytochrome P450 superfamily, catalyses the conversion of androgens to estrogens; specifically, testosterone to estradiol and androstenedione to estrone. Aromatase is widely expressed across a range of tissues and deleterious metabolic effects are observed in both murine aromatase knock-out models and in rare human cases of aromatase deficiency. The effects of pharmacological inhibition of aromatase, as employed in the treatment of breast cancer, are not well characterised. This thesis addresses the hypothesis that aromatase inhibition, and consequent changes in sex steroid hormone action (higher androgen:estrogen ratio), results in disadvantageous changes in body composition and reduced insulin sensitivity. In a cohort study of 197 community-dwelling men, lower testosterone and SHBG concentrations were observed in those fulfilling criteria for metabolic syndrome, although no relationship with estrogens was observed. The strongest determinant of circulating estrogens was substrate androgen concentration. A case-control study of aromatase inhibitor treated breast cancer patients and age-matched controls (n=40) demonstrated decreased insulin sensitivity and increased body fat in those treated with aromatase inhibitors; serum leptin concentration and leptin mRNA transcript levels (in subcutaneous adipose tissue) were elevated in this group. In healthy male volunteers (n=17), 6 weeks of aromatase inhibition (1 mg anastrozole daily) resulted in reduced glucose disposal during a hyperinsulinaemic euglycaemic clamp study, with d2-glucose and d5-glycerol tracers. No effects upon hepatic insulin sensitivity, lipolysis or body composition were noted, although serum leptin concentration was reduced following aromatase inhibitor administration. In conclusion, aromatase inhibition is associated with increased insulin resistance and, in women, increased body fat. This may be relevant for patients receiving aromatase inhibitor therapy, where more careful monitoring of glucose tolerance may be warranted.