Orientadores : Luiz Antonio K. Bittencourt, Josep Brugada Terradellas / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-02T17:50:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Figueiredo_MarcioJansendeOliveira_D.pdf: 15642843 bytes, checksum: ea55e24f9a92a13c22f066e3d29ee7ee (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: O desenvolvimentodos desfibriladoresautomáticos implantáveistem sido muito rápidonos últimosanos.Um aparelhoinicialmenteconcebidopara tratar pacientes com arritmiasgraves documentadas,cada vez mais é usado para a prevençãoprimáriada morte cardíaca súbita. Houve grande evolução no tamanho e capacidades do aparelho, mas a programabilidade continua sendo um capítulo fundamental para evitar terapias inapropriadas, além de garantir que as arritmias potencialmente fatais sejam adequadamente tratadas. OBJETIVOS: Testar a utilidade clínica de uma programação padronizada de desfibriladores automáticos implantáveis quanto à eficácia dos algoritmos de detecção e terapia empregados. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Foram analisados os dados clínicos de 81 pacientes submetidos ao implante de um desfibrilador no Hospital Clínico i Provincial de Barcelona. De cada episódio foram coletados os dados da terapia, como de que arritmia se tratava, a sua freqüência, o seu início, estabilidade, e a resposta à terapia empregada. RESULTADOS: Durante um seguimento de 1336 pacientes/mês (seguimento médio de 16,49:1: 12,65 meses), foram detectados 1081 episódios de arritmias. Usando o algoritmo programado, os desfibriladores implantados conseguiram detectar corretamente todos os 486 episódios de taquicardia ventricular sustentada. Um total de 440 desses episódios foram tratados sem retardo. Em 19 episódios, a estabilidade inicial era maior que 40 mseg, e a terapia foi retardada em média 2:1:1segundos até que a estabilidade atingisse o nível programado para terapia. Em 27, o critério de Início Súbito era menor que 9%, e o desfibrilador implantado retardou a terapia por, em média, 72:84 segundos, até que a duração de freqüência sustentada fosse atingida. Em nenhum desses episódios o retardo da terapia provocou síncope ou pré-síncope. No geral, os critérios de freqüência cardíaca, Início Súbito e Estabilidade tiveram uma sensibilidade de 92% e especificidade de 96% no diagnóstico de episódios de taquicardia ventricular sustentada. Se levado em conta o critério de Duração de Freqüência Sustentada, a sensibilidade passa a 100%, com especificidade de 83%. Houve 486 episódios de taquicardia ventricular tratados com estimulação anti-taquicardia. O esquema programado apresentou uma eficácia total de 93,6% (455 em 486 episódios). A terapia com estimulação foi ineficaz em interromper 12 dos 486 episódios (2,5%). Em 9 deles, a terapia de descargas programada foi capaz de interromper a taquicardia com apenas um choque / Abstract: INTRODUCTION: The development of automatic implantable defibrillators has been fast in the last few years. A device initially conceived to treat patients with serious docummented arrhythmias is now more and more used to primary prevention of sudden cardiac death. There was a huge evolution in the size and capacity ofthe devices, but programming is still a matter of great concern, not only to avoyd innapropriate therapies, but also to make sure tOOtpotentially fatal arrhythmias will be correct1ytreated. OBJECTIVES: To test clinical usefullness of a standard programming of automactic implantable defibrillators by means of efficacy of detection and therapy parameters. PATIENTS AND METHODS: We analysed clinical data of 81 patients with an implanted defibrillator at the Hospital Clínico i Provincial ofBarcelona. From each episode we collected data such as the diagnosis ofthe arrhythmia, it's rate, onset, stability and response to therapy. RESUL TS: During a mean follow-up of 1336 patients/month (mean 16.49:t 12.65 months), 1081 episodes of arrhythmias were detected. Using the programmed algorhythm, the devices were able to correct1y detect al the 486 episodes of sustained ventricular tachycardia. A total of 440 of these were treated without delay. In 19 episodes, inicial stability was greater then 40 msec, and therapy was delayed a mean of 2:tl seconds until stability could acheive the programmed leveI for therapy. In 27, the Sudden Onset criteria was less then 9%, and the device delayed therapy for a mean of, 72:t34 seconds, until programmed Sustained Rate Duration was acheived. In none of these episodes therapy de1ay caouse syncope or near-syncope. Overall heart rate, Sudden Onset and Stability criteria sensibility was 92% and specificity was 96% for the diagnosis of sustained ventricular tachycardia. If Sustained Rate Duration is taken in account, sensibility of the algorhythm could reach 100%, with specifity of 83%. There were 486 episodes of ventricular tachycardia treated with antitachycardia pacing. The programmed algorhythm showed a total efficacy of93,6% (455 out of 486 episodes). Anti-tachycardia pacing was innefective in interrupting 12 out of 486 episodes (2,5%). In 9 ofthem, a single shock was able to tenninate the tachycardia. CONCLUSION: The used standard programming of implantable automatic defibrillators was safe and effective in detection and treatment of potentially fatal arrhythmias / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador : Laura Sterian Ward / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T10:42:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_JoycedoRosarioda_M.pdf: 2636836 bytes, checksum: 3860aa88acc2da37db9980bc8eccb293 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: A Doença de Chagas atinge milhões de pessoas na América Latina, inclusive o Brasil. Pode evoluir com complicações cardíacas e gastrointestinais. Nos pacientes chagásicos, a amiodarona é considerada droga de escolha para o tratamento de arritmias graves e fatais e é bem tolerada devido ao seu baixo potencial inotrópico negativo. Geralmente, recomenda-se a suspensão da amiodarona quando a função tiroidiana se torna anormal ou ocorre o aparecimento de bócio, no entanto, para os chagásicos, a amiodarona pode ser a única opção para o tratamento de arritmias refratárias. Métodos. Neste estudo de caso - controle, comparamos 72 chagásicos (52 mulheres, 20 homens, idade entre 31 a 78 anos), usando amiodarona por periodo prolongado (11±5 anos), incluindo 22 pacientes que desenvolveram bócio, 33 chagásicos que não usavam amiodarona Resultados. Todos os pacientes foram examinados e tiveram avaliações da função cardíaca e tiroidiana periodicamente. O seguimento de 72 pacientes por 9±5.4 anos demonstrou que apenas 31 (43%) mantiveram níveis séricos de TSH normais; 14 (19%) apresentavam elevação; 4 (5.5%) tiveram níveis suprimidos e 23 (32%) pacientes apresentaram flutuações dos níveis de TSH. Entre os 22 pacientes com bócio, a função tiroidiana foi mais freqüentemente anormal (p=0.002). Apenas 3 (14%) pacientes mantiveram níveis normais de TSH, 8 (36%) apresentaram elevação, 2 (9%) tiveram níveis suprimidos e 9 pacientes apresentaram níveis flutuantes de TSH. Por outro lado os pacientes sem bócio a maioria permaneceu em eutiroidismo sem evidência de alteração cardíaca que pudesse ser atnbuida à disfunção cardiaca e as arritmias foram adequadamente controladas pela amiodarona.Conclusões. Concluímos que, apesar de requerer intenso cuidado, a amiodarona pode ser mantida nos pacientes chagásicos com arritmias graves, mesmo naqueles com disfunção tiroidiana ou bócio / Abstract: Background. The current medica! practice recommends drug withdrawn when thyroid tests become abnormal or goiter develops during amiodarone therapy. However, in patients with resistant or lífe-threatening arrhythmias it is sometimes considered essential to continue amiodarone. Methods. In this case-control study we compared 72 Chagas' disease patients (52 females, 20 men., aged 31 to 78 years) wíth long term use (11±5 years) of amiodarone, including 22 patients that developed a goíter, with 33 Chagas' patients that did not use amiodarone, followed-up for 2 to 20 years (7±11 years). Results. Ali patíents were examíned and had periodic cardiac and thyroid function evaluations. Follow-up of 72 patients for 9±5.4 years showed that only 31 (43%) maíntained normal serum TSH leveis; 14 (19%) presented elevated; 4 (5.5%) had low and 23 (32%) patients presented fluctuations ofthe TSH levei. Among the 22 patients with goiter, thyroíd function tests were more frequently abnormal (p=0.002). Only 3 (14%) patients maintained normal TSH, 8 (36%) had elevated, 2 (9%) had low and 9 patients presented fluctuacting serum TSH leveis. Likewise the non-goitrous patients, most individuais remained clinically euthyroid with no evidence of cardiac impairment that could be attributed to thyroíd dysfunction and the arrhythmías were adequately controlled by amiodarone. Conclusions. We conclude that, although requesting greater care, amiodarone treatrnent may be continued in Chagas' disease patients with resistant or life-threatening arrhythmias, even in those presenting thyroíd functíon abnormalities or goiter / Mestrado / Mestre em Farmacologia

A amiodarona é um dos fármacos mais usados para o tratamento de arritmias cardíacas, tanto ventriculares como supraventriculares. Apesar de sua eficácia, o uso da amiodarona está associado a vários efeitos adversos, incluindo a toxicidade pulmonar. O mecanismo pelo qual a amiodarona causa lesão nas células pulmonares humanas não é inteiramente conhecido, mas estudos em cultura de células hepáticas humanas e pulmonares de ratos têm sugerido que a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo têm um papel importante na citotoxicidade da amiodarona. Os compostos fenólicos, incluindo catequina e epicatequina são amplamente distribuídos na natureza e conhecidos por sua capacidade de reduzir o estresse oxidativo. Além disso, alguns compostos fenólicos são capazes de modular a atividade mitocondrial. Em vista disso, o objetivo deste trabalho foi avaliar a capacidade dos compostos fenólicos catequina e epicatequina em a disfunção mitocondrial e os danos oxidativos causados pela amiodarona em células de fibroblasto de pulmão humano (MRC-5). Para atingir os objetivos as células MRC-5 foram tratadas com diferentes concentrações de catequina e epicatequina e após foram expostas a amiodarona 100 μM. A disfunção mitocondrial foi determinada através da atividade do complexo I da cadeia de transporte de elétrons e a biossíntese de ATP usando kits específicos. A viabilidade celular foi avaliada através do ensaio de 3-[4,5- dimetiltiazol 2-il]-2,5 difenil brometo de tetrazolina. A atividade das enzimas superóxido dismutase e catalase foram determinadas espectrofotometricamente. Os danos oxidativos a lipídeos e proteínas foram verificados através dos ensaios de substâncias reativas ao acido tiobarbitúrico e a proteínas carboniladas, respectivamente, e os níveis de óxido nítrico foram avaliados usando o método de Griess. Os resultados mostraram que a amiodarona inibiu a atividade do complexo I da cadeia de transporte de elétrons em 53% e a biossíntese de ATP em 9,5% e tanto a catequina como a epicatequina foram capazes de evitar estes efeitos em todas as concentrações (5, 10, 20 μM) testadas. Verificou-se que a amiodarona reduziu a atividade das enzimas superóxido dismutase e catalase (indicando produção de superóxido e peróxido de hidrogênio) e aumentou os danos oxidativos a lipídeos e proteínas. Os compostos fenólicos catequina e epicatequina foram capazes de minimizar as alterações no metabolismo redox induzidos pela amiodarona e aumentar a viabilidade nas células MRC-5. Catequina e epicatequina reduziram a depleção de óxido nítrico causada pela amiodarona. Este trabalho mostrou, pela primeira vez, que o mecanismo de toxicidade da amiodarona em células MRC-5 está associado à disfunção mitocondrial, principal causa de geração de dano oxidativo celular e que estes efeitos tóxicos são em parte reduzidos pela catequina e epicatequina. Embora outros estudos sejam necessários, estes dados abrem novas perspectivas para estudos visando o desenvolvimento de medicamentos que minimizem os efeitos tóxicos da amiodarona. / Submitted by Ana Guimarães Pereira (agpereir@ucs.br) on 2015-12-09T15:32:21Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Luciana Fernandes Silva Santos.pdf: 1790981 bytes, checksum: 4f3e8dbb7bc255b525503174b7e1a3d2 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-09T15:32:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Luciana Fernandes Silva Santos.pdf: 1790981 bytes, checksum: 4f3e8dbb7bc255b525503174b7e1a3d2 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES. / Amiodarone is among the most widely used drugs for the treatment of ventricular and supraventricular cardiac arrhythmias. However, the use of amiodarone is associated with several side effects including pulmonary toxicity. The mechanism of amiodarone toxicity is not well known, but studies in human liver cells and rats lung cells have been suggested that mitochondrial dysfunction and oxidative stress play important role in the amiodarone cytotoxicity. Phenolic compounds, including catechin and epicatechin are widespread in nature and known for their ability to reduce oxidative stress. In addition, some phenolic compounds are able to modulate mitochondrial activity. Therefore, the objective of this study was to evaluate the ability of phenolic compounds catechin and epicatechin to minimize the mitochondrial dysfunction and oxidative damage induced by amiodarone in human lung fibroblast cells (MRC-5). To achieve the objectives, MRC-5 cells were treated with different concentrations of catechin and epicatechin and then amiodarone 100 μM. Mitochondrial dysfunction was determined by the activity of complex I of the electron transport chain and ATP biosynthesis using specific kits. Cell viability was assessed by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay. The activity of the enzymes superoxide dismutase and catalase were determined spectrophotometrically. The oxidative damage to lipids and proteins have been verified through the test substances reactive to the thiobarbituric acid and carbonyl protein, respectively, and nitric oxide levels were evaluated using the Griess method. The results showed that amiodarone inhibit 53% of the activity of complex I of the electron transport chain and 9.5% of ATP biosynthesis and both catechin and epicatechin were able to avoid these effects in all concentrations (5 10, 20 mM) tested. It was found that amiodarone reduced the superoxide dismutase and catalase activities (indicating the production of radicals superoxide and hydrogen peroxide) and increased oxidative damage to lipids and proteins. Phenolic compounds catechin and epicatechin were able to minimize alterations in the redox metabolism and increase in viability of MRC-5 cells. Furthermore, catechin and epicatechin reduced nitric oxide depletion caused by amiodarone. This study showed, for the first time, that toxicity of amiodarone in human lung cultured cells is associated, at least, in part, with mitochondrial dysfunction which was avoided by catechin and epicatechin. Although further studies are needed, these data open new perspectives for studies aiming the development of drugs that minimize the toxic effects of amiodarone.

A amiodarona é um dos fármacos mais usados para o tratamento de arritmias cardíacas, tanto ventriculares como supraventriculares. Apesar de sua eficácia, o uso da amiodarona está associado a vários efeitos adversos, incluindo a toxicidade pulmonar. O mecanismo pelo qual a amiodarona causa lesão nas células pulmonares humanas não é inteiramente conhecido, mas estudos em cultura de células hepáticas humanas e pulmonares de ratos têm sugerido que a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo têm um papel importante na citotoxicidade da amiodarona. Os compostos fenólicos, incluindo catequina e epicatequina são amplamente distribuídos na natureza e conhecidos por sua capacidade de reduzir o estresse oxidativo. Além disso, alguns compostos fenólicos são capazes de modular a atividade mitocondrial. Em vista disso, o objetivo deste trabalho foi avaliar a capacidade dos compostos fenólicos catequina e epicatequina em a disfunção mitocondrial e os danos oxidativos causados pela amiodarona em células de fibroblasto de pulmão humano (MRC-5). Para atingir os objetivos as células MRC-5 foram tratadas com diferentes concentrações de catequina e epicatequina e após foram expostas a amiodarona 100 μM. A disfunção mitocondrial foi determinada através da atividade do complexo I da cadeia de transporte de elétrons e a biossíntese de ATP usando kits específicos. A viabilidade celular foi avaliada através do ensaio de 3-[4,5- dimetiltiazol 2-il]-2,5 difenil brometo de tetrazolina. A atividade das enzimas superóxido dismutase e catalase foram determinadas espectrofotometricamente. Os danos oxidativos a lipídeos e proteínas foram verificados através dos ensaios de substâncias reativas ao acido tiobarbitúrico e a proteínas carboniladas, respectivamente, e os níveis de óxido nítrico foram avaliados usando o método de Griess. Os resultados mostraram que a amiodarona inibiu a atividade do complexo I da cadeia de transporte de elétrons em 53% e a biossíntese de ATP em 9,5% e tanto a catequina como a epicatequina foram capazes de evitar estes efeitos em todas as concentrações (5, 10, 20 μM) testadas. Verificou-se que a amiodarona reduziu a atividade das enzimas superóxido dismutase e catalase (indicando produção de superóxido e peróxido de hidrogênio) e aumentou os danos oxidativos a lipídeos e proteínas. Os compostos fenólicos catequina e epicatequina foram capazes de minimizar as alterações no metabolismo redox induzidos pela amiodarona e aumentar a viabilidade nas células MRC-5. Catequina e epicatequina reduziram a depleção de óxido nítrico causada pela amiodarona. Este trabalho mostrou, pela primeira vez, que o mecanismo de toxicidade da amiodarona em células MRC-5 está associado à disfunção mitocondrial, principal causa de geração de dano oxidativo celular e que estes efeitos tóxicos são em parte reduzidos pela catequina e epicatequina. Embora outros estudos sejam necessários, estes dados abrem novas perspectivas para estudos visando o desenvolvimento de medicamentos que minimizem os efeitos tóxicos da amiodarona. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES. / Amiodarone is among the most widely used drugs for the treatment of ventricular and supraventricular cardiac arrhythmias. However, the use of amiodarone is associated with several side effects including pulmonary toxicity. The mechanism of amiodarone toxicity is not well known, but studies in human liver cells and rats lung cells have been suggested that mitochondrial dysfunction and oxidative stress play important role in the amiodarone cytotoxicity. Phenolic compounds, including catechin and epicatechin are widespread in nature and known for their ability to reduce oxidative stress. In addition, some phenolic compounds are able to modulate mitochondrial activity. Therefore, the objective of this study was to evaluate the ability of phenolic compounds catechin and epicatechin to minimize the mitochondrial dysfunction and oxidative damage induced by amiodarone in human lung fibroblast cells (MRC-5). To achieve the objectives, MRC-5 cells were treated with different concentrations of catechin and epicatechin and then amiodarone 100 μM. Mitochondrial dysfunction was determined by the activity of complex I of the electron transport chain and ATP biosynthesis using specific kits. Cell viability was assessed by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay. The activity of the enzymes superoxide dismutase and catalase were determined spectrophotometrically. The oxidative damage to lipids and proteins have been verified through the test substances reactive to the thiobarbituric acid and carbonyl protein, respectively, and nitric oxide levels were evaluated using the Griess method. The results showed that amiodarone inhibit 53% of the activity of complex I of the electron transport chain and 9.5% of ATP biosynthesis and both catechin and epicatechin were able to avoid these effects in all concentrations (5 10, 20 mM) tested. It was found that amiodarone reduced the superoxide dismutase and catalase activities (indicating the production of radicals superoxide and hydrogen peroxide) and increased oxidative damage to lipids and proteins. Phenolic compounds catechin and epicatechin were able to minimize alterations in the redox metabolism and increase in viability of MRC-5 cells. Furthermore, catechin and epicatechin reduced nitric oxide depletion caused by amiodarone. This study showed, for the first time, that toxicity of amiodarone in human lung cultured cells is associated, at least, in part, with mitochondrial dysfunction which was avoided by catechin and epicatechin. Although further studies are needed, these data open new perspectives for studies aiming the development of drugs that minimize the toxic effects of amiodarone.