La uveítis asociada a la AIJ oligoarticular engloba a prácticamente el 75% de las uveítis anteriores en la edad pediátrica y es la enfermedad sistémica que con mayor frecuencia se encuentra asociada a uveítis en esta edad. Su prevalencia está comprendida entre un 13 y un 45%, variando en función de factores geográficos, estructuras de los centros y las vías de referencia de los pacientes. La uveítis es más frecuente en niñas y en los pacientes que presentan ANA positivo con un título superior a 1/8075. Los ANA son actualmente los únicos marcadores de riesgo biológico de la uveítis y entre un 18-45% de los pacientes con AIJ oligoarticular y ANA positivo presentan uveítis.El pronóstico de la enfermedad ocular ha mejorado de forma significativa en los últimos años debido a la puesta en marcha de los programas de cribaje precoz y a los avances en el tratamiento médico y quirúrgico. No obstante, las complicaciones se presentan hasta en un 20-40% de los pacientes y pueden ocasionar un déficit severo de la agudeza visual. En series como la de Paroli et al., un 90,5% de los ojos presentan complicaciones (64% catarata y 25% glaucoma) y Thorne et al., en un 65% en el diagnóstico inicial de la uveítis. Aunque esta tasa de complicaciones estará en relación al tipo de centro, en estudios epidemiológicos también se eleva hasta un 45% Al mismo tiempo, en series recientes publicadas con seguimiento a largo plazo la pérdida severa de agudeza visual, definida como la agudeza visual inferior a 20/200, se presenta en un 15% de los pacientes y ceguera como mínimo en un ojo después de un año de tratamiento agresivo sistémico en un 6-25% de los pacientes, siendo estos porcentajes mucho más elevados que en otros tipos de uveítis. Las secuelas visuales se producen por lo general debido a un retraso en el diagnóstico y por tratamiento tardío e inadecuado.En cuanto al manejo terapéutico, Foster et al. han comprobado que la instauración de tratamiento precoz y agresivo, en las formas más graves de uveítis, especialmente con los nuevos fármacos modificadores de la respuesta biológica, de acción antiTNF-α puede mejorar el pronóstico visual a largo plazo.Este tipo de abordaje terapéutico es una tendencia en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias en la actualidad: instaurar tratamientos más selectivos de entrada en lugar de hacer un tratamiento escalonado ya que el tratamiento inicial puede marcar el pronóstico visual final. La uveítis asociada a AIJ, al ser una enfermedad mediada por el sistema inmune, se caracteriza por la infiltración celular por células T y el daño tisular consiguiente.El curso clínico de la uveítis asociada a la AIJ, en consecuencia, puede estar influenciado por el balance entre citoquinas proinflamatorias y supresoras de lainflamación. Los niveles de producción de citoquinas por las células en cada individuo se han asociado con polimorfismos en los genes promotores de las citoquinas. Debido a que los niveles de la expresión de los genes de las citoquinas están determinados parcialmente a través de los SNP, aquéllos que afectan a la secuencia codificante o reguladora del gen pueden producir cambios importantes en la estructura de la proteína o en el mecanismo de regulación de la expresión. Todo ello, puede influenciar en la susceptibilidad a desarrollar la enfermedad inflamatoria y su severidad. Por otra parte, el estudio de determinados polimorfismos genéticos en genes inflamatorios podría permitir un avance en el conocimiento de la respuesta a los diferentes fármacos, especialmente los de acción antiTNF-α.En consecuencia, el estudio de investigación de los polimorfismos de citoquinas puede ser útil para profundizar en nuevos métodos y determinar factores predictores que permitan identificar precozmente tanto el riesgo de desarrollar uveítis en la AIJ oligoarticular como la severidad de ésta. Estos factores podrían a su vez permitir individualizar el tratamiento en función del riesgo potencial de pérdida de agudeza visual y profundizar en el mejor entendimiento de la etiopatogenia de la enfermedad.A la hora de desarrollar el trabajo en que se ha basado la presente tesis doctoral, nuestras hipótesis de partida han sido:1. Los pacientes con uveítis asociada a AIJ oligoarticular presentan una mayor prevalencia de polimorfismos de genes proinflamatorios en relación a los pacientes con AIJ oligoarticular que no presentan uveítis.2. La presencia de polimorfismos de citoquinas inflamatorias se asocia a la aparición de formas más severas de uveítis en pacientes con AIJ oligoarticular.Por tanto, el objetivo principal de este estudio es el de analizar el papel de los polimorfismos de las citoquinas pro y antiinflamatorias en la presentación clínica y severidad de la uveítis en pacientes con AIJ oligoarticular. Para abordar dicho objetivo hemos establecido los siguientes apartados:1. Determinar la asociación de los polimorfismos genéticos de 5 citoquinas pro y antiinflamatorias: TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10 e IL-1Ra en este grupo de pacientes en relación a la susceptibilidad y severidad de la uveítis asociada a la AIJ oligoarticular añadiendo a las técnicas habituales el estudio de polimorfismos de genes inflamatorios.2. Establecer un perfil de riesgo con variables demográficas, oftalmológicas, reumatológicas y biológicas con el objetivo de poder identificar de manera precoz los pacientes con mayor susceptibilidad de presentar uveítis en la AIJ oligoarticular.

INTRODUCCIÓN:La Artritis Idiopática Juvenil es la enfermedad del tejido conectivo más frecuente en la infancia. La forma conocida como Artritis Idiopática Juvenil de inicio Sistémico (AIJiS) se observa en un 15% del total, y se caracteriza por presentar además de la artritis, fiebre persistente, exantema evanescente, adenopatías, hepatomegalia y/o esplenomegalia, serositis y un importante aumento de los parámetros de inflamación. HIPÓTESIS DE TRABAJO:La expresión de los receptores de quimioquinas en la superfície celular de los monocitos es diferente en los enfermos con AIJiS respecto a los individuos sanos. OBJETIVOS:Analizar la expresión de los receptores de quimioquinas en células de sangre periférica de pacientes con AIJiS en diferentes fases de su enfermedad y compararla con la expresión en individuos sanos.MATERIAL Y MÉTODOS:Análisis mediante citometría de flujo de 21 pacientes con AIJiS (activos, en remisión, y con o sin tratamiento corticoideo) y 12 sujetos sanos.RESULTADOS, DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES:La expresión de los receptores de quimioquinas en las células de sangre periférica es diferente en los enfermos con AIJiS respecto a los sanos. Se ha demostrado como existen diferencias en función de si los pacientes con AIJiS están en una fase activa de su enfermedad o en una fase de remisión, o de si están o no en tratamiento. Destaca al comparar los individuos sanos con los enfermos:- La expresión de CCR1 está disminuida en los monocitos de los pacientes con AIJiS, siendo esta diferencia consistente para todos los subtipos de monocitos.- El aumento de la expresión de CD62-L en los granulocitos de los pacientes con AIJiS sintomáticos y asintomáticos en tratamiento respecto a los asintomáticos y sanos.- El aumento de la expresión de CXCR2 en los granulocitos de los pacientes con AIJiS asintomáticos con tratamiento respecto a los individuos sanos.- El aumento de la expresión de CCR2 en los monocitos CD14+CD16+ de los pacientes con AIJiS asintomáticos con tratamiento respecto a los individuos sanos.Destaca al comparar los pacientes con AIJiS sintomáticos respecto a los asintomáticos:- La expresión de CD62-L es menor en los monocitos CD14+CD16- de los pacientes con AIJiS en remisión (asintomáticos sin tratamiento), que los sujetos sanos, y el resto de pacientes con AIJiS activa, lo que parece ser una característica propia de estos pacientes con AIJiS en fase de remisión- El aumento de la expresión de CD62-L y CD64 en los monocitos clásicos (CD14+CD16-) de los pacientes sintomáticos.Destaca al comparar los pacientes con AIJiS en tratamiento versus lo no tratados:- Un aumento de la expresión de CCR2 y CXCR2 en los granulocitos de los pacientes con AIJiS en tratamiento.- Un aumento de la expresión de CCR2 y CD62-L en todos los subtipos de monocitos, CD14+CD16-, CD14+CD16+ y CD14dimCD16+ en los pacientes en tratamiento - Un aumento de la expresión de CD64 en los subtipos de monocitos CD16+ de los pacientes con AIJiS en tratamiento. Finalmente, se ha identificado una población celular de pequeño tamaño, con una alta expresión de CD14 y CD16 (CD14++CD16++), que no había sido previamente descrita. Se ha demostrado que esta población:- Se encuentra aumentada en los pacientes con AIJiS. - Expresa un aumento de la expresión CXCR2 en los pacientes con AIJiS respecto a los sujetos sanos. - Expresa un aumento de la expresión de CD62-L, CD64 y CD40 en los pacientes con AIJiS sintomáticos respecto a los asintomáticos. - Expresa un aumento de la expresión de CCR1, CCR2, CXCR2, CD64 y CD40 en los pacientes con AIJiS en tratamiento respecto a los no tratados. / Juvenile Idiopathic Arthritis is the most common of the rheumatic diseases in childhood. 15% of these patients present a Systemic onset Juvenile Idiopathic Arthritis (SoJIA). SoJIA is characterized by arthritis, fever, serositis, lymph node enlargement, and an increase in inflammations markers.Our hypothesis was that the expression of chemokine receptors in cellular surface of peripheral blood cells is different in patients with SoJIA compared with healthy patients.Using flux cytometry 21 patients with SoJIA were compared with 12 healthy children and adults.The results shown that the expression of chemokine receptors in peripheral blood mononuclear cells of SoJIA patients was different than in healthy subjects. There were seen differences regarding if patients were in remission or not, or if they were or not under treatment with steroids.- CCR1 expression was decreased in all the subtypes of SoJIA monocytes.- CD62-L expression was increased in granulocytes of symptomatic and asymptomatic under treatment SoJIA comparing with asymptomatic and healthy.- CXCR2 expression was increased in asymptomatic under treatment SoJIA granulocytes comparing with healthy subjects. - CCR2 expression was increased in CD14+CD16+ monocytes of asymptomatic under treatment SoJIA comparing with healthy.- The expression of CD62-L was lower in CD14+CD16- monocytes of SoJIA in remission (asymptomatic without treatment) than in healthy subjects and the rest of active SoJIA patients. That could be understood as a characteristic of SoJIA under remission.- SoJIA symptomatic presented an increased expression of CD62-L and CD64 in classic monocytes (CD14+CD16-) comparing with asymptomatic SoJIAFinally, a cell population was identified. This population presented a high CD14 and CD16 expression (CD14++CD16++).This cell population was increased in SoJIA patients.