In 1982, routine screening of the Pseudopterogorgia elizabethae stirred the scientific community by showing the presence of cytotoxic metabolites with antimicrobial activity. Since this discovery a vast amount of research has been conducted in synthesising metabolites of the soft coral. Herein we report the developments towards the synthesis of two metabolites (+)-Erogorgiaene and (+)-Elisabethadione utilising three key reactions in setting up the molecules three chiral centres. The use of asymmetric allylation, oxy-Cope rearrangement and cationic cyclisation was utilised to set up the desired stereocentres from a starting cinnamyl aldehyde. Natural elisabethadione was synthesised in a racemic form as a 2:1 mixture of diastereoisomers at the C-13 stereocentre.

The thesis entitled Cholic Acid Bused New Chiral Auxiliaries: Development And Applications has been divided into three chapters. Chapter-I describes the synthesis of chiral auxiliaries (1.3) from cholic acid and Diets-Alder reactions on the corresponding a,B- unsaturated ester derivatives. Chapter-I1 deals with the asymmetric dihydroxylation of a,B unsaturated esters of steroidal alcohols (1-3). Chapter-HI describes asymmetric hydride reduction, hydrogenation and allylation of a-keto esters of cholic acid derivatives (1-3).

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-04T13:47:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fatima_Angelode_D.pdf: 6353488 bytes, checksum: a8d593bc18e70b70bdac0ab5c7789f96 (MD5) Previous issue date: 2005 / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Quimica

L'utilisation des matières premières renouvelables dans la synthèse des molécules organiques ou les additifs alimentaires, les pesticides et les polymères a trouvé un intérêt croissant ces dernières années pour des raisons économiques aussi bien qu'écologiques. Au cœur des produits naturels on trouve les terpènes provenant essentiellement des bioressources et représentant une grande famille de molécules naturelles. Ils offrent un potentiel important pour l'accès à des produits à haute valeur ajoutée en utilisant des outils catalytiques sélectifs, tout en respectant le principe d'économie d'atomes. Les réactions cascades basées sur les processus d’(auto)transfert d'hydrogène, générant uniquement de l'eau et des sels non toxiques comme produits secondaires sont particulièrement propres, efficaces et attractives du point de vue de la valorisation durable des terpènes. Dans ce contexte, nous avons développé un nouveau système catalytique et efficace pour l’amination réductrice des alcools allyliques en présence de différentes amines en utilisant des complexes de ruthénium(II). Cette méthode a été appliquée à une large gamme d'alcools allyliques terpéniques tels que le géraniol, le nérol et le phytol, ce qui a permis leur valorisation d’une façon chimiosélective, ne générant que l’eau et le dioxyde de carbone comme sous produits bénins. La fonctionnalisation sp3 C-H des azaterpènes cycliques a été ensuite réalisée avec différents terpènes aldéhydes en présence de complexe de ruthénium(II). Ces transformations ont permis la production d'une petite librairie de N-et C-azaterpenes. Certains de ces terpènes alcaloïdes ont montré une bonne activité antibactérienne. Par la suite, la synthèse de nouveaux complexes chiraux [Ru(Cp’)] (IV) à partir de (+)-nopinone, un monoterpène issu de l’oxydation de β-pinène a été réalisée. L'application de ces complexes dans l'allylation asymétrique de carbonate de cinnamyle par le phénol a montré une bonne régio- et énantiosélectivité. / The use of renewable feedstock in the synthesis of organic molecules such as food additives, pesticides and polymers, has found increasing interest over recent years due to economic as well as ecological reasons. At the heart of natural products are terpenes derived essentially from bioresources and they represent a large family of natural molecules, which have a moderate cost. They offer a significant potential for the access to products with high added value using selective catalytic tools, respecting the principle of atom economy. Catalytic reactions involving hydrogen (auto)transfer, generating only water and non-toxic salts as byproducts are particularly clean, efficient and attractive methods from a sustainable point of view for the valorization of terpenes. In this context we have developed a new and efficient catalytic system for reductive amination of allylic alcohols in the presence of various amines using arene ruthenium(II) complex. The application of this method to a wide range of terpenic allylic alcohols like geraniol, nerol and phytol allowed the formation of new azaterpenes in good yield and high chemoselectivity generating only water and carbon dioxide as benign side products. The sp3 C–H functionalization of N-terpenylated cyclic amines was then performed with various terpenaldehydes without side alkene reduction in the presence of arene ruthenium(II) catalyst. These eco-friendly transformations enable the production of a small library of N- and C- terpenylated amines. Some of these terpene alkaloids showed good antibacterial activities. The synthesis of new chiral [Ru(Cp’)] (IV) complexes featuring a N,O chelate were successful, using a chiral ligand derived from commercially available (+)-nopinone, a monoterpene derived from oxidation of β-pinene. The application of these complexes in the asymmetric allylation of cinnamyl carbonate by phenol gave high regioselectivity and satisfactory enantioselectivity.

No description available.

<div>Enantioselective syntheses of hexacyclic aspidoalbidine alkaloids (+)-fendleridine and (+)-acetylaspidoalbidine are described. These syntheses feature an asymmetric decarboxylative allylation and photocyclization of a highly substituted enaminone. Also, the synthesis highlights the formation of a C19-hemiaminal ether via a reduction/condensation/intramolecular cyclization cascade with the C21-alcohol. The present synthesis provides convenient access to the aspidoalbidine hexacyclic alkaloid family in an efficient manner.</div><div>A copper-catalyzed cross-coupling is described. Use of Cu(I) salts in the presence of allyl bromides and organostannyl furans were found to undergo catalytic turnover under ambient conditions and afford the coupled products in good to great yields. Model substrate screening led to conditions used in the concise formal synthesis of FR901464 analogues. Optimization of the described coupling step led to suppression of undesired isomers and byproducts affording the desired diene coupled product in high yield, stereo-, and regioselectivity on a multigram scale. Novel protection of the resulting diene moiety as an unconventional protecting group, and a facile four-step single column chromatographic stereoselective sequence are also reported.</div>

Une nouvelle approche pour la synthèse de l’aliskiren, un puissant inhibiteur de la rénine pour le traitement de l’hypertension chez l’homme, a été développée. De cette approche, des étapes clés tels qu’une allylation avec un des catalyseurs de MacMillan, une cyclisation par métathèse (RCM) pour la préparation d’une lactone à neuf membres et une séquence de réactions d’aziridination diastéréosélective/réarrangement de cycle par une catalyse acide donnant un produit aminohydroxylé ont permis de compléter la synthèse de l’aliskiren en 11 étapes. Durant l’élaboration de la séquence de réactions pour la préparation de l’aliksiren, il a été noté que la lactone à neuf membres avait une facilité à se réarranger via des intermédiaires quinonoïdaux et les produits issus de cette tendance ont été analysés. De plus, une étude sur la réaction de RCM, donnant la lactone à neuf membres, a montré une dépendance envers la nature diastéréomérique du substrat de départ. Une méthodologie d’alpha-allylation asymétrique de cétones catalysée au palladium, tirant avantage d’un ligand chiral PHOX, a été explorée et utilisée en vue de la synthèse de l’aliskiren. De cette méthode, une étude pour la synthèse de produits alpha-allylcétones acycliques a été démontrée et un effet d’additif sur la sélectivité et la vitesse de réaction a été découvert. De plus, la production d’un intermédiaire avancé d’un produit d’intérêts a été accomplie et la nature de la contribution de l’additif a été investiguée. Les produits obtenus depuis la méthodologie d’allylation catalysée au palladium et la formation d’intermédiaire cationique des certains dérivés de la synthèse de l’aliskiren ont inspirés une nouvelle approche faisant appel à des techniques d’alkylation en catalyse acide pour la formation de produits diaryliques. Il a été trouvé que le catalyseur de chlorure d’or(III) et de triflate de bismuth(III) étaient particulièrement efficaces, démontrant une différence de cinétique pour la réactivité d’un mélange diastéréoisomériques d’alcools alpha-substitués de départ. / A new synthetic route toward aliskiren, a potent renin inhibitor for the treatment of hypertension in man, was achieved. In this approach, the use of key steps such as an asymmetric allylation catalyzed by one of MacMillan’s catalysts, a ring closing metathesis for the formation of a 9-membered lactone and a catalytic aziridination/diastereoselective acid-catalyzed ring rearrangement reaction sequence leading to an aminohydroxylated product permitted us to achieve an 11-step synthesis of aliskiren. While elaborating the sequence towards the inhibitor, the tendency of the cyclic intermediate to rearrange through a quinonoid intermediate was observed. The products of the rearrangement were analyzed. Furthermore, studies exploring the formation of the nine-membered ring lactone demonstrated a dependency on the diastereomeric nature of the substrates. A new allylation methodology was explored for the preparation of aliskiren, in which a palladium catalyzed decarboxylative asymmetric alkylation took place in the presence of a chiral PHOX ligand. The scope of the reaction was studied varying substituents on acyclic alpha-allylketones and an additive effect was noticed with respect of the reaction rate and selectivity. In addition to the preparation of molecules with pharmaceutical interest, few experiments to elucidate the role of the additive in the allylation reaction were investigated. Inspired by our observation of quinonoid formation and our use of the palladium asymmetric allylation method to generate an alpha-stereogenic center, we anticipated that a diastereoselective synthesis of a key intermediate for the synthesis of aliskiren could be accomplished by introducing a nucleophile on a quinonoid intermediate from the least hindered face, under catalytic and acidic conditions. Gold(III) chloride and bismuth(III) triflate were found to be especially efficient as catalysts, showing kinetically controlled differentiation in the reactivity of diastereomeric alpha-substituted benzyl alcohols.