La dysfonction ventriculaire gauche reste sous-diagnostiquée en pratique clinique actuelle car les paramètres conventionnels d’échographie ne sont pas suffisamment sensibles pour détecter des modifications fines de la fonction cardiaque. L’introduction récente de l’échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques (speckle tracking echocardiography) a permis par ses capacités descriptives de la mécanique cardiaque, de revisiter la contraction cardiaque et, de ce fait, de proposer une nouvelle approche échographique de l’évaluation de la fonction ventriculaire gauche.<p><p>A travers trois études, nous avons montré que l’analyse des indices de déformation permet d’objectiver des modifications de fonction ventriculaire gauche indétectables en échocardiographie conventionnelle dans des situations complexes à fraction d’éjection conservée, en dépit de l’augmentation modérée de la fréquence cardiaque qui leur est associée. Les situations que nous avons étudiées sont les suivantes :l’adaptation physiologique à l’hypoxie au niveau de la mer et en altitude, et les situations pathologiques que sont le syndrome de mal d’altitude chronique, et la cardiomyopathie associée à l’ataxie de Friedreich.<p><p>L’intégration de nos résultats et des informations disponibles dans la littérature permet de suggérer que l’utilisation de toutes les ressources offertes par l’échocardiographie de suivi des marqueurs acoustiques permet d’améliorer l’évaluation de la fonction cardiaque au-delà de la fraction d’éjection, en offrant une meilleure identification de situations pathologiques mais également une meilleure compréhension de situations physiologiques et pathologiques. <p><p>L’utilisation généralisée des indices de déformation pour l’évaluation de la fonction ventriculaire gauche en pratique clinique connaît néanmoins d’importantes limitations que nous abordons dans la discussion de ce travail. Au terme d’investigations complémentaires et de standardisation de la technique, l’incorporation d’un algorithme d’évaluation échographique de la fonction cardiaque à FEVG conservée combinant les paramètres échographiques conventionnels et les indices de déformation pourra être évalué de façon prospective pour sa translation en pratique clinique, avec pour finalité la proposition d’une définition mieux adaptée de l’insuffisance cardiaque à FEVG conservée.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’ataxie de Friedreich est une maladie neurodégénérative sévère causée par un défaut d’expression de la frataxine (FXN), une petite protéine mitochondriale impliquée dans la biogenèse des centres fer-soufre (Fe/S), des groupement prosthétiques aux fonctions cellulaires essentielles. Chez les mammifères, il a été montré que la frataxine stimule la synthèse in vitro de centres Fe/S sur la protéine d’échaffaudage ISCU, grâce à l’augmentation de la production d’ions sulfures par le complexe NFS1-ISD11-ISCU. Cependant, le mécanisme par lequel la frataxine active la biogenèse des centres Fe/S n’a pas encore été défini. Nous avons étudié les effets de FXN sur les cinétiques de formation et de réduction des persulfures, des intermédiaires clés de la production d’ions sulfures, générés par la cystéiene désulfurase NFS1, à l’aide d’un test de détection des persulfures basé sur l’utilisation de composés synthétiques peptide-maléimide et de la spectrométrie de masse. Nous avons montré que FXN active deux réactions très similaires : la réduction du persulfure de NFS1 par des réducteurs à thiols comme le DTT, la L-cystéine et le glutathion et le transfert de soufre de NFS1 vers ISCU, conduisant à l’accumulation de persulfure sur la cystéine C104 d’ISCU. Nous avons constaté que la vitesse de réduction du persulfure d’ISCU par les thiols n’est pas affectée en présence de FXN et que ce persulfure est réduit plus lentement que celui de NFS1. Nous avons corrélé l’activation par FXN de la réduction du persulfure de NFS1 par les thiols à une stimulation de l’assemblage d’un centre Fe/S sur ISCU. Dans nos conditions expérimentales, l’atome de soufre du persulfure d’ISCU n’est pas incorporé dans le centre Fe/S synthétisé, mais nos résultats ne permettent pas d’exclure que ce persulfure puisse être réduit par une réductase dédiée, encore non identifiée. L’ensemble de nos données indiquent que le rôle de la frataxine est de contrôler la réduction du persulfure de NFS1, en augmentant les vitesses de transfert de soufre vers ISCU et de réduction du persulfure de NFS1 par les thiols. / Friedreich ataxia is a severe neurodegenerative disease caused by reduced expression of frataxin (FXN), a small mitochondrial protein involved in iron-sulfur (Fe/S) cluster biogenesis which are prostetic groups with essential cellular functions. It has been shown in vitro that mammalian FXN activates Fe/S cluster synthesis on the scaffold protein ISCU, by rising up suflide ion production by NFS1-ISD11-ISCU complex. However, the mechanism by which frataxin stimulates Fe/S cluster biogenesis has not been yet defined. We have studied the effect of FXN on the kinetics of formation and reduction of persulfides that are key intermediates of sulfide ion production generated by NFS1, using mass spectrometry and a new detection assay for persulfide based on gel-mobility shift following alkylation by maleimide-peptide compounds. We demonstrate that frataxin activates two similar reactions : sulfur transfer from cysteine desulfurase NFS1 to ISCU leading to accumulation of a persulfide on ISCUcysteine C104 and reduction of NFS1 persulfide by thiol reducers such as DTT, L-cysteine and glutathion. We have observed that FXN does not stimulate the rate of ISCU persulfide reduction by thiols and that this persulfide is reduced much more slowly than NFS1 persulfide. We have then correlated the reduction of NFS1 persulfide with Fe/S cluster assembly. Under our experimental conditions, the sulfur from ISCU persulfide is not incorporated into the Fe/S cluster. However, we cannot exclude that an as yet not identfiied reductase could reduces ISCU persulfide and trigger Fe/S cluster assembly. Overall, our data point to a regulatory function of FXN as an enhancer of persulfide reduction, stimulating the rates of sulfur transfer to ISCU and NFS1 persulfide.

En Europe, une maladie est définie comme rare dès lors qu'elle touche moins d'une personne sur 2000, ce qui représente moins de 30 000 personnes en France. Il existerait plus de 7000 maladies rares dans le monde dont les deux tiers ont un impact important sur la santé et la qualité de vie des patients. Des études récentes révèlent des vécus possiblement spécifiques aux personnes atteintes de maladies rares, parmi lesquels un désir d'information accru sur les avancées de la recherche et sur les mécanismes physiologiques de leurs maladies ; ou encore l'instauration de rapports collaboratifs plutôt que hiérarchiques avec le corps médical. Or, si les essais cliniques en maladie rare représentent bien souvent un espoir pour ces patients, ils constituent aussi une confrontation parfois difficile à leur maladie et aux impératifs scientifiques et médicaux introduits par la situation de recherche. Notre objectif était d'étudier le vécu d'un essai clinique par des patients atteint d'une ataxie de Friedreich (AF), maladie rare neurodégénérative à l'origine d'une perte progressive de l'autonomie dans le quotidien, ainsi que par leurs parents. Nous avons mené trois études respectivement au cours, à la fin et à la suite d'un essai clinique randomisé en double aveugle (ACTFRIE) auprès de 38 patients âgés de 7 à 24 ans et, pour certains, de leurs parents. Nous avons cherché à déterminer l'évolution de la qualité de vie dans l'AF au cours de deux ans d'essai clinique (étude Qualifrie), les caractéristiques du vécu d'un essai clinique chez les patients et leurs parents (étude M24), et les attentes des patients et, pour certains, de leurs parents, quant au rendu des résultats de l'essai clinique auquel ils ont participé (étude Friecom). Les résultats de l'étude Qualifrie nous apprennent que la participation à un essai clinique peut avoir un effet positif transitoire sur la qualité de vie psychique pour les patients, sans pour autant que des progrès soient retrouvés sur le plan physique, ou notés dans le ressenti des patients. L'étude M24 apporte d'importantes pistes de réflexion sur le positionnement psychologique des patients et de leurs parents dans ces essais cliniques, notamment en termes de « demande » de soin, plutôt que de « volontariat » ; et suggèrent des points de vigilance à l'intention des investigateurs de futurs essais pour assurer aux patients un accord de consentement pleinement libre et éclairé. Enfin, les résultats de l'étude Friecom mettent en évidence la nécessité du rendu des résultats, tant globaux qu'individuels, aux patients des essais cliniques et/ou à leurs parents ; et l'intérêt marqué de cette population atteinte d'une maladie rare pour l'information scientifique concernant sa maladie. L'ensemble de ces travaux met en exergue la nécessité de prendre en compte les spécificités du vécu des essais cliniques par les personnes atteintes de maladies rares, leurs besoins, leurs attentes. Il suggère en outre des améliorations en termes de précautions préalables aux essais cliniques à prendre par les investigateurs. Il s'agit notamment de trouver une juste adéquation entre les attentes des participants et les buts assignés de l'étude. A ce titre, ces travaux mènent à souligner la nécessité centrale de la présence du psychologue dans les essais cliniques en maladie rare, interlocuteur privilégié et essentiel, assurant le lien entre les équipes de soin et les patients (ou participants potentiels) et/ou les parents accompagnants. Plusieurs perspectives de recherches futures sont abordées, d'autant que le contexte particulier des maladies rares semble encore trop peu exploré dans la littérature scientifique, notamment en psychologie ; alors qu'il bénéficierait de façon manifeste du regard et des recommandations d'une grande partie des champs des sciences humaines. / In Europe, a disease is defined as rare if it affects less than one person in 2000, which represents less than 30,000 people in France. There are estimated to be more than 7000 rare diseases worldwide, two-thirds of which have a significant impact on patients'health and quality of life. Recent studies reveal experiences that may be specific to people with rare diseases, including a desire for more information on the advances in research and the physiological mechanisms of their diseases, ; or the establishment of collaborative rather than hierarchical relationships with the medical profession. Although clinical trials in rare diseases often represent a hope for these patients, they could also constitute a difficult confrontation with their disease and the scientific and medical imperatives introduced by the research situation. Our objective was to study the experience of a clinical trial by patients with Friedreich's ataxia (FA), a rare neurodegenerative disease that causes a progressive loss of autonomy in daily life, and by their parents. We conducted three studies respectively during, at the end of and following a randomized double-blind clinical trial (ACTFRIE) in 38 patients aged from 7 to 24 years and, for some, their parents. We sought to determine the evolution of quality of life in FA during two years of clinical trials (Qualifrie study), the experience's characteristics of a clinical trial in patients and their parents (M24 study), and the expectations of patients and, for some, their parents, regarding the results of the clinical trial in which they participated (Friecom study). The results of the Qualifrie study show us that participation in a clinical trial can have a positive, transient effect on the psychic quality of life for patients, without any improvement in the physical state of the patients, or any improvement in their impressions about it. M24 study provides important reflections on the psychological positioning of patients and their parents in these clinical trials, particularly in terms of "demand" for care, rather than "voluntarism"; and suggests points of vigilance for investigators of future trials to ensure that patients have a fully free and informed consent agreement. Finally, the results of the Friecom study highlight the need for both global and individual results to be delivered to patients and/or their parents in clinical trials; and the strong interest of this rare disease population in providing scientific information about their disease. Overall, this work highlights the need to take into account the specificities of the clinical trial experience of rare disease patients, their needs and expectations. It also suggests improvements in terms of pre-trial precautions to be taken by investigators. This includes finding the right match between the expectations of the participants and the aims of the study. Therefore, this work underlines the necessity of the psychologist's presence in clinical trials in rare diseases, as a privileged and essential professional, ensuring the link between the care teams and patients (or potential participants) and/or accompanying parents. Several perspectives for future research are discussed, especially because of the particular context of rare diseases, which seems to be insufficiently explored in the scientific literature, particularly in psychology; whereas it would clearly benefit from the viewpoint and recommendations of a large part of the fields of the human and social sciences.

L’Ataxie de Friedreich est une maladie génétique récessive neurodégénérative. Elle est due à un déficit dans l’expression d’une protéine mitochondriale, la frataxine. Cette protéine est impliquée dans l’assemblage des protéines fer-soufre (FeS). Le premier axe de ma thèse a consisté à mieux caractériser le rôle de la frataxine au sein du complexe précoce de biosynthèse des clusters FeS (NFS1/ISD11/ISCU). Mes résultats m’ont permis de mettre en évidence l’importance de la frataxine dans le contrôle de l’entrée du fer au sein du complexe de biosynthèse, sur l’activité enzymatique de NFS1 et sur le transfert des clusters FeS vers les apo-protéines. Le second axe a été le développement du programme de bioinformatique (PredISC) nous permettant des candidats de protéines FeS. Ce programme a permis de générer une liste de candidat qui pourra être compilée sous la forme d’une base de données. Par la suite, des approches transversales y seront associées à afin d’affiner les listes de candidats. / Friedreich Ataxia (FA) is the most prevalent form of autosomal recessive ataxia in the Caucasian population. Frataxin is implicated in the biosynthesis of iron-sulfur (FeS). The first axis of my work was to better characterize the function of Frataxin in the “early” complex of FeS clusters biosynthesis (NFS1/ISD11/ISCU). I was able to show the crucial involvement of Frataxin in the control of iron entry in this complex, on the enzymatic activity of NFS1 and on the transfert of FeS cluster to apo-proteins. Thesecond axis was the development of a bio-informatic software (PredISC) that is able to predict potential iron-sulfur containing proteins. The software allows us to generate a list of candidates that will be compiled in a database. In the future transversal approaches have to be associated in order to reduced the number of candidates, and increase their interest.

De nombreux troubles ont un retentissement sur le contrôle de l’équilibre dynamique au cours de la marche. Qu’ils soient d’origine traumatique, neurologique, ou liés à la sénescence, ils limitent plus ou moins la stabilité, c’est-à-dire la capacité des sujets à récupérer de perturbations internes ou externes, et peuvent conduire à la chute. Chez les enfants, la stabilité est de plus liée aux étapes développementales. Son interprétation nécessite donc de différencier ce qui relève de l’instabilité développementale et de l’instabilité pathologique. Les techniques instrumentées d’analyse du mouvement permettent un enregistrement fiable et précis des paramètres de la marche. Des index ont été développés pour faciliter l’évaluation clinique de la marche des patients mais aucun d’entre eux ne quantifie l’aspect stabilité.Ce travail de thèse a conduit à la production d’un score quantifiant la stabilité au travers de la variabilité des paramètres spatiotemporels, enregistrés par une piste de marche électronique. Ce score, dénommé Gait Variability Index (GVI), a été appliqué à des populations, asymptomatiques et pathologiques, représentatives des différents âges de la vie : l’enfant, l’adulte et la personne âgée. Les résultats obtenus chez des patients affectés de paralysie cérébrale, d’ataxie de Friedreich ou cérébrolésés démontrent que le GVI est un outil cohérent pour l’évaluation de l’instabilité. Outre l’intérêt clinique qu’il représente, celui-ci ouvre différentes perspectives pour son application et invite à la réflexion quant à la nature perturbatrice ou régulatrice de la variabilité. / Many pathologies affect balance control during gait. Traumatic, neurological or age-related disorders can all limit more or less the stability, which is the capacity of subjects to recover from perturbations, and can lead to falls. For children, the stability is related to the developmental stages and its interpretation requires differentiating what pertains to the developmental instability and to the pathological instability. Instrumented movement analysis allows a reliable and precise recording of the gait parameters. Indexes were developed to improve the clinical evaluation of the patients walking but no one of them quantifies the stability feature.This thesis led to the production of a score quantifying the stability through variability of the spatiotemporal parameters, recorded by an electronic walkway system. The score, called Gait Variability Index (GVI), has been applied to asymptomatic and pathological populations, representative of the various ages of life: children, adults and elderly persons. Results for patients affected by cerebral palsy, Friedreich’s ataxia or after stroke demonstrate that the GVI is a coherent tool for the evaluation of instability. Beyond the clinical interest, it opens various studies perspectives in gait analysis, and is thought-provoking about the disruptive or regulating nature of variability.