In this work, the evaluation of the antinociceptive and anti-inflammatory activities of two series of rationally designed derivative was performed. The first series belong to the class hydrazones thiophene derivative is formed by nine numbered 5a-i. The second is termed aminoquinolínicos BAQ, 7-Cl-MAQ, 2-CF3-MAQ e 7-CF3-MAQ, synthesized from structural modifications in the molecule chloroquine. The two series were synthesized and subjected to testing for antinociceptive activity (writhing test induced by acetic acid and testing of formalin-induced nociception), testing for acute anti-inflammatory activity (zymosan A/carrageenan-induced peritonitis) and chronic (experimental arthritis syndrome induced by Freund's complete adjuvant). The first series was still subjected to a theoretical study in silico toxicity Osiris® program through which the data showed no significant toxic effects. Forthe study, Swissmale mice (20-30g) and Wistar rats (130-170g) rats line ages were used. The drugs dexamethasone, dipyrone and indomethacin were used as reference standards for the two series. All substances were administered 40 minutes before stimulation. The number of hydrazones thiophene derivatives was administered orally, while aminoquinolines were administered intraperitoneally. All derivatives of the first series exhibited anti-inflammatory activity and high potency and antinociceptive efficacy highlighting derivatives 5a and 5d were submitted to chronic testing of arthritis syndrome, being able to reduce the paw edema from the 4th day of treatment without producing renal, hepatic or gastric toxicity under the conditions tested. The derived series of aminoquinolines induced anti-inflammatory and antinociceptive activity, being selected for the chronictest the BAQ derivatives and 7-CF3-MAQ. The treatment for seven days this series showed a significant reduction in the size of the legs of animals, especially from the 4th day of treatment, without changing the levels of liver enzymes, change the weight or generate gastric toxicity. These results demonstrate that administration of derivatives of thiophene and hydrazones series aminoquinolines systemically generated antinociceptive and anti-inflammatory activity, but further studies are needed to elucidate their mechanisms of action. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Neste trabalho foi realizada a avaliação das atividades antinociceptiva e anti-inflamatória de duas séries de derivados racionalmente planejados. A primeira série pertence à classe hidrazonas tiofeno, é formada por nove derivados numerados de 5a-i.A segunda são aminoquinolínicos denominadas de BAQ, 7-Cl-MAQ, 2-CF3-MAQe 7-CF3-MAQ, sintetizadas a partir de modificações estruturais na molécula de cloroquina. As duas séries foram sintetizadas e submetidas a ensaios para atividade antinociceptiva (ensaio de contorções abdominais induzidas por ácido acético e ensaio de nocicepção induzida por formalina), ensaios para atividade anti-inflamatória aguda (peritonite induzida por carragenina / zymosan A) e crônica (síndrome experimental da artrite induzida por adjuvante completo de Freund’s). A primeira série foi ainda submetida a um estudo in silico de toxicidade teórica através do programa Osiris® o qual os dados não demonstraram efeitos tóxicos significativos. Para a realização do estudo foram utilizados camundongos machos da linhagem Swiss (20-30g) e ratos Wistar (130-170g). Os fármacos dexametasona, dipirona e indometacina foram utilizados como padrões de referência para as duas séries. Todas as substâncias foram administradas 40 minutos antes do estímulo. A série dos derivados hidrazonas tiofeno foi administrada por via oral, enquanto que aminoquinolinas foram administradas por via intraperitoneal. Todos os derivados da primeira série exibiram atividade anti-inflamatória e elevada potência e eficácia antinociceptiva destacando-se os derivados 5a e 5d que foram submetidos ao ensaio crônico de síndrome de artrite, sendo capazes de reduzir o edema de pata a partir do 4º dia de tratamento, sem produzir efeitos tóxicos renais, hepáticos ou gástricos nas condições testadas. Os derivados da série das aminoquinolinas induziram atividade anti-inflamatória e antinociceptiva, sendo selecionados para o ensaio crônico os derivados BAQ e 7-CF3-MAQ. O tratamento por sete dias dessa série evidenciou uma significativa redução do tamanho das patas dos animais, especialmente a partir do 4º dia de tratamento, sem alterar os níveis das enzimas hepáticas, alterar o peso ou gerar toxicidade gástrica. Esses resultados demonstram que a administração dos derivados das séries hidrazonas tiofeno e aminoquinolinas por via sistêmica gerou atividade antinociceptiva e anti-inflamatória, no entanto novos estudos são necessários para elucidação dos seus mecanismos de ação.

This study describes the results of the study of the antinociceptive and antiinflammatory activity of ethanolic extract (EEt) and chloroform (ECl) from Xylopia langsdorffiana St-Hil & Tul and the diterpenes acid labda-8(17),12E,14-trien-18-oic (XL) and acid ent-7α-acetoxytrachyloban-18-oic (XLC) of these isolates, respectively. Substances (XL and XLC, 300 μmol/Kg, i.p) and extracts (EEt and ECl, 100 mg/Kg, i.p.) inhibited significantly the number of abdominal writhes when compared to control. To evaluate the power and effectiveness of the substances XL, XLC and dipyrone (300 μmol/Kg 100 μmol/Kg , 30 μmol/Kg, 10 μmol/Kg e 1 μmol/Kg, i.p.) was calculated, the dose that inhibits 50 percent of the response (DI50). The DI50 of XL was 42,8 μmol/Kg, that of XLC was 17,41 μmol/Kg, dipyrone already submitted a DI50 of 14,68 μmol/Kg. Comparing the DI50 of XL, XLC and dipyrone may be observed that the XLC had a power greater than the XL, and the value of DI50 nearest the dipyrone. The xlc also showed that the efficiency XL In the test of nociception induced by formalin, the substances XL and XLC (100 μmol/Kg, i.p.) and extracts (EEt e ECl, 100 mg/Kg, i.p.) induced significant inhibition of licking time in both the neurogenic phase (41,52%, 33,69%, 40,12%, 79,4%, of inhibition, respectively), as in the inflammatory phase (44,1%, 63,9%, 62,7% e 83,7%, of inhibition, respectively) compared to the control. Substances (XL e XLC, 100 μmol/Kg, i.p) and the extracts (EEt e ECl, 100 mg/Kg, i.p.) were not active in hot plate test, which aims to assess the central antinociceptive activity. Using the test of ear edema induced by capsaicin, it was possible to determine that there was no statistically significant difference in percentage of inhibition of edema between the indomethacin (100 μmol/Kg, i.p.), used in standard drug test, and diterpenes XL and XLC in different concentrations (300, 100, 30, 1 e 0,3 μmol/Kg), (XLC trachylobano except at a concentration of 0,3 μmol/Kg). XL and XLC (100 μmol/Kg, i.p.), and the extract (EEt e ECl, 100 mg/Kg, i.p.), reduced the cell migration induced by Zymosan A, a statistically significant way. These substances and extracts induced a reduction in cell migration of 36,40%, 49,51%, 42,51%, 51,97%, respectively. XLC was not efficient to inhibit the progression of rheumatoid arthritis. In the model of acute toxicity, XL and XLC,were not toxic, while the opposite occurred for the administration of the extracts. Our results we infer that EEt and ECl from Xylopia langsdorffiana as its isolated XLC and XL have antinociceptive and antiinflammatory activity, being described by the first for these substances and extracts. / Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Alagoas / Este trabalho descreve os resultados do estudo da atividade antinociceptiva e antiinflamatória dos extratos etanólico (EEt) e clorofórmico (ECl) obtidos da casca do caule de Xylopia langsdorffiana St-Hil & Tul, bem como dos diterpenos ácido labda- 8(17),12E,14-trien-18-óico (XL) e ácido ent-7α-acetoxitrachiloban-18-óico (XLC) isolados destes, respectivamente. As substâncias (XL e XLC, 300 μmol/Kg, i.p.) e extratos (EEt e ECl, 100 mg/Kg, i.p.) inibiram de forma significativa o número de contorções abdominais quando comparados ao controle. Para avaliação da potência e eficácia das substâncias XL, XLC e dipirona (300 μmol/Kg 100 μmol/Kg , 30 μmol/Kg, 10 μmol/Kg e 1 μmol/Kg, i.p.) foi calculada, a dose que inibe 50 por cento da resposta (DI50). A DI50 da XL foi 42,8 μmol/Kg, a da XLC foi de 17,41 μmol/Kg, já a dipirona apresentou uma DI50 de 14,68 μmol/Kg. Comparando-se a DI50 da XL, XLC e dipirona pode-se observar que a XLC apresentou uma potência maior que a da XL, sendo o valor da sua DI50 mais próximo ao da dipirona. A XLC também apresentou maior eficácia que a XL. No ensaio de nocicepção induzida por formalina, as substâncias XL e XLC (100 μmol/Kg, i.p.) e os extratos (EEt e ECl, 100 mg/Kg, i.p.) induziram significante inibição no tempo de lambida tanto na fase neurogênica (41,52%, 33,69%, 40,12%, 79,4%, de inibição, respectivamente), quanto na fase inflamatória (44,1%, 63,9%, 62,7% e 83,7% de inibição, respectivamente) quando comparadas ao controle. As substâncias (XL e XLC, 100 μmol/Kg, i.p) bem como os extratos (EEt e ECl, 100 mg/Kg, i.p.) não foram ativos no ensaio da placa quente, que visa à avaliação da atividade antinociceptiva central. Utilizando o ensaio de edema de orelha induzido por capsaicina, foi possível determinar que não houve diferença estatisticamente significante na porcentagem de inibição do edema, entre a indometacina (100 μmol/Kg, i.p.), fármaco padrão utilizado no ensaio, e os diterpenos XL e XLC em suas diferentes concentrações (300, 100, 30, 1 e 0,3 μmol/Kg), (exceto XLC na concentração de 0,3 μmol/Kg). XL e XLC (100 μmol/Kg, i.p.), bem como os extratos (EEt e ECl, 100 mg/Kg, i.p.) reduziram a migração celular induzida por Zymosan A de forma estatisticamente significante. Estas substâncias e extratos induziram uma redução da migração celular de 36,40%, 49,51%, 42,51%, 51,97%, respectivamente. A substância XLC não foi eficiente ao inibir o edema da artrite reumatóide. Em modelo de toxicidade aguda, XL e XLC não demonstraram toxicidade, enquanto o oposto ocorreu pela administração dos extratos. Nossos resultados permite inferir que EEt e ECl obtidos da casca do caule de X. langsdorffiana, como seus isolados XL e XLC apresentam atividade antinociceptiva e antiinflamatória, sendo estas descritas pela primeira para essas substâncias e extratos.