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Novas moléculas imidazolidínicas: potenciais candidatas a fármacos esquistossomicidasCristina Apolinário da Silva, Andréa 31 January 2008 (has links)
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Previous issue date: 2008 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A esquistossomose é uma doença parasitária crônica das regiões tropicais e
subtropicais e está associada a uma alta morbidade da população infectada. A
terapia da esquistossomose é feita apenas com um único fármaco, o
praziquantel, ativo contra todas as espécies de Schistosoma, e o oxamniquina
ativo apenas contra o Schistosoma mansoni. Contudo há relatos na literatura
de resistência do parasito ao tratamento para os dois fármacos, gerando uma
preocupação a nível mundial e levando a Organização Mundial de Saúde
(OMS) convocar a indústria e os pesquisadores a buscar novos fármacos com
esta finalidade. Neste contexto a busca de novos fármacos com atividade
esquistossomicida torna-se o objetivo deste trabalho, onde os derivados
imidazolidínicos das séries 5-benzilideno-3-benzil-4-tioxo-imidazolidin-2-ona
(LPSF/PT), 5-benzilideno-3-(4-metil-benzil)-imidazolidina-2,4-diona (LPSF/MS)
e 5-arilazo-4-tioxo-imidazolidin-2-ona (LPSF/PT) foram avaliados in vitro frente
a vermes adultos de Schistosoma mansoni (Cepa BH). Dos derivados
avaliados in vitro os que apresentaram atividade esquistossomicida, foram os
derivados da série 3-benzil-5-(arilazo)-4-tioxo-imidazolidin-2-ona (LPSF/PT).
Para a avaliação in vivo, o derivado 3-benzil-5-(4-cloro-arilazo)-4-tioxoimidazolidin-
2-ona (LPSF/PT05) foi administrado oralmente em Tween 80,
Tween/óleo/água e em dispersão sólida com 90 % PEG (Polietilenoglicol).
Apenas esta última apresentou efeito esquistossomicida. Foram administradas
quatro doses: 3, 10, 30 e 100 mg/kg. A redução do número de vermes
recuperados foi significativa para a dose de 10 e 30 mg/kg, aproximadamente
50 % e para a dose de 100 mg/kg a redução foi de 68%. A redução do número
de vermes na dose de 100 mg/kg corroborou com a resposta imune celular do
derivado e levantou a hipótese do seu efeito imunossupressor ser ao nível de
resposta Th1 e Th2. Somado a esses dados a resposta histopatológica revelou
uma modulação na resposta granulomatosa, produziu uma ação contra o dano
hepático causado pela infecção pelo S. mansoni
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Obtenção e identificação de metabólitos secundários com atividade antiparasitária produzidos pelo fungo endofítico Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc / Isolation and identification of secondary metabolites with antiparasitic activity from the endophytic fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei SaccRamos, Henrique Pereira 25 April 2013 (has links)
Estimativas apontam haver no mundo 12 milhões de pessoas infectadas por diferentes espécies de Leishmania, estando 350 milhões de pessoas em situação de risco. A leishmaniose é um grave problema de saúde pública mundial e entretanto não há tratamentos eficientes para o controle desta doença. Fungos endofíticos são fontes promissoras de metabólitos secundários bioativos e isso se deve em parte a sua estreita interação com as plantas hospedeiras. Extratos de culturas do fungo Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc., isolado como endofítico de Smallanthus sonchifolius (yacon), demonstrou em estudos anteriores ser uma fonte promissora de metabólitos secundários distintos, apresentando atividades antibacteriana, antifúngica, citotóxica para linhagens de células tumorais e antiparasitária. Devido a elevada atividade antileishmania detectada, culturas do fungo Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc. foram realizadas em duas etapas distintas de cultivo. Obteve-se 1,47g de extrato AcOEt, o qual foi posteriormente fracionado por cromatografia líquida a vácuo. As frações resultantes foram fracionadas por cromatografia líquida clássica e cromatografia líquida de alta eficiência em escala preparativa. Dez substâncias foram isoladas, oito a partir de frações bioativas e suas estruturas foram elucidadas por análises de experimentos de RMN 1D: RMN 1H, RMN 13C e DEPT e 2D: COSY 1H-1H, HMQC 1H-13C e HMBC 1H-13C. As substâncias I e III apresentaram atividade esquistossomicida, causando 100% de morte nos parasitas quando avaliadas nas concentrações de 200 e 50 ?g/mL, respectivamente. Análises por microscopia eletrônica de varredura mostraram alterações morfológicas como o possível mecanismo de ação destas substâncias. As substâncias VII e IX, que parecem ser inéditas na literatura, apresentaram atividade antileishmania com valores de CI50 de 12,54 e 3,04 ?g/mL frente Leishmania braziliensis e 8,78 e 2,87 ?g/mL frente L. chagasi, respectivamente. O presente trabalho corrobora fungos endofíticos como uma fonte promissora, ainda pouco explorada, de novos metabólitos com atividade antileishmania e esquistossomicida. / Leishmaniais affects over 12 million people and 350 million people in 88 countries are at risk. Recognised as a major public health problem, leishmaniasis causes high morbidity and mortality levels. There are currently no vaccines and the available chemotherapy against leishmaniasis still suffers from high toxicity, serious side effects, require long-term treatment and present clinical resistance. Endophytic fungi are promising source of bioactive secondary metabolites due in part of their close interaction with the host plants. In previous studies the fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc., isolated as endophytic fungus from Smallanthus sonchifolius (yacon), demonstrated to be a promising source of secondary metabolites with antibacterial, antifungal, antitumoral and antileishmanial activities. In view of the high antileishmanial activity previously detected, in the present study the endophytic fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei was cultivated in a liquid medium under standardized culture condition, yielding 1.47 g of EtOAc extract, which was further fractionated by vacuum liquid chromatography, and the resulting fractions fractionated by liquid chromatography and high performance liquid chromatography. Ten compounds were isolated, nine from bioactive fractions. Their chemical structures were elucidated by analysis of NMR experiments 1D: RMN 1H, RMN 13C and DEPT and 2D: COSY 1H-1H, HMQC 1H-13C and HMBC 1H-13C. The substances I and III showed schistosomicidal activity, causing 100% death of the parasites when evaluated at concentrations of 200 and 50 ?g/mL, respectively. Analysis by scanning electron microscopy suggested that morphological changes are possibly the mechanism of action of these substances. Two new compounds, VII and IX, showed antileishmanial activity with IC50 values of 12.54 and 3.04 ?g/mL against Leishmania braziliensis and 8.78 and 2.87 ?g/mL against L. chagasi, respectively. The present work supports endophytic fungi as a promising source of new metabolites underexplored with antileishmanial and schistosomicidal activity.
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Obtenção e identificação de metabólitos secundários com atividade antiparasitária produzidos pelo fungo endofítico Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc / Isolation and identification of secondary metabolites with antiparasitic activity from the endophytic fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei SaccHenrique Pereira Ramos 25 April 2013 (has links)
Estimativas apontam haver no mundo 12 milhões de pessoas infectadas por diferentes espécies de Leishmania, estando 350 milhões de pessoas em situação de risco. A leishmaniose é um grave problema de saúde pública mundial e entretanto não há tratamentos eficientes para o controle desta doença. Fungos endofíticos são fontes promissoras de metabólitos secundários bioativos e isso se deve em parte a sua estreita interação com as plantas hospedeiras. Extratos de culturas do fungo Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc., isolado como endofítico de Smallanthus sonchifolius (yacon), demonstrou em estudos anteriores ser uma fonte promissora de metabólitos secundários distintos, apresentando atividades antibacteriana, antifúngica, citotóxica para linhagens de células tumorais e antiparasitária. Devido a elevada atividade antileishmania detectada, culturas do fungo Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc. foram realizadas em duas etapas distintas de cultivo. Obteve-se 1,47g de extrato AcOEt, o qual foi posteriormente fracionado por cromatografia líquida a vácuo. As frações resultantes foram fracionadas por cromatografia líquida clássica e cromatografia líquida de alta eficiência em escala preparativa. Dez substâncias foram isoladas, oito a partir de frações bioativas e suas estruturas foram elucidadas por análises de experimentos de RMN 1D: RMN 1H, RMN 13C e DEPT e 2D: COSY 1H-1H, HMQC 1H-13C e HMBC 1H-13C. As substâncias I e III apresentaram atividade esquistossomicida, causando 100% de morte nos parasitas quando avaliadas nas concentrações de 200 e 50 ?g/mL, respectivamente. Análises por microscopia eletrônica de varredura mostraram alterações morfológicas como o possível mecanismo de ação destas substâncias. As substâncias VII e IX, que parecem ser inéditas na literatura, apresentaram atividade antileishmania com valores de CI50 de 12,54 e 3,04 ?g/mL frente Leishmania braziliensis e 8,78 e 2,87 ?g/mL frente L. chagasi, respectivamente. O presente trabalho corrobora fungos endofíticos como uma fonte promissora, ainda pouco explorada, de novos metabólitos com atividade antileishmania e esquistossomicida. / Leishmaniais affects over 12 million people and 350 million people in 88 countries are at risk. Recognised as a major public health problem, leishmaniasis causes high morbidity and mortality levels. There are currently no vaccines and the available chemotherapy against leishmaniasis still suffers from high toxicity, serious side effects, require long-term treatment and present clinical resistance. Endophytic fungi are promising source of bioactive secondary metabolites due in part of their close interaction with the host plants. In previous studies the fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei Sacc., isolated as endophytic fungus from Smallanthus sonchifolius (yacon), demonstrated to be a promising source of secondary metabolites with antibacterial, antifungal, antitumoral and antileishmanial activities. In view of the high antileishmanial activity previously detected, in the present study the endophytic fungus Arthrinium state of Apiospora montagnei was cultivated in a liquid medium under standardized culture condition, yielding 1.47 g of EtOAc extract, which was further fractionated by vacuum liquid chromatography, and the resulting fractions fractionated by liquid chromatography and high performance liquid chromatography. Ten compounds were isolated, nine from bioactive fractions. Their chemical structures were elucidated by analysis of NMR experiments 1D: RMN 1H, RMN 13C and DEPT and 2D: COSY 1H-1H, HMQC 1H-13C and HMBC 1H-13C. The substances I and III showed schistosomicidal activity, causing 100% death of the parasites when evaluated at concentrations of 200 and 50 ?g/mL, respectively. Analysis by scanning electron microscopy suggested that morphological changes are possibly the mechanism of action of these substances. Two new compounds, VII and IX, showed antileishmanial activity with IC50 values of 12.54 and 3.04 ?g/mL against Leishmania braziliensis and 8.78 and 2.87 ?g/mL against L. chagasi, respectively. The present work supports endophytic fungi as a promising source of new metabolites underexplored with antileishmanial and schistosomicidal activity.
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Avaliação da atividade esquistossomicida do lapachol e análogosCOSTA, Erica Vanessa Souza 29 June 2018 (has links)
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Previous issue date: 2018-06-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A equistossomose mansônica é uma doença parasitária de abrangência
mundial, causada pelo Schistossoma mansoni, sendo realizado o tratamento
com o prazinquantel, que possui algumas reações adversas. A busca de novos
medicamentos para o tratamento desta enfermidade é importante e as plantas
medicinais podem contribuir com novas moléculas promissoras, como por
exemplo o lapachol. O presente trabalho avaliou a atividade esquissomicida do
lapachol e análogos. O lapachol foi isolado de Handroanthus serratifolius,
através de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando com fase móvel o
diclorometano. Esta substância foi submetida ao tratamento com ácido
sulfúrico, seguido de água destilada e diclorometano sendo obtido a β-
lapachona. Para a obtenção da α-lapachona, solubilizou-se o lapachol e
adicinou-se ácido acético glacial e ácido clorídrico concentrado. Para avaliar a
atividade esquistossomicida in vitro foi realizado experimento frente a vermes
adultos de S. mansoni, sendo avaliado alterações de morfologia, motilidade e
mortalidade em microscopia optica. A substância ativa foi submetida ao ensaio
de peroxidação lipídica, Dosagem de Malondialdeído (MDA) e Determinação da
Capacidade Antioxidante Total (TEAC). Além disso, a substância ativa foi
submetida ao ensaio de viabilidade celular (MTT), utilizando as seguintes
linhagens, epitelial gástrica (MNP01) e adenocarcinoma gástrico (ACP02). A
amostra ativa foi submetida a estudo in vivo, em camundongos infectados,
onde se avaliou mortalidade dos vermes, diminuição da oviposição, e dos
danos causados pelos parasitas nos animais. Também, foi realizado estudo
histológico de rim e fígado do camundongo infectado tratado com a β-
lapachona. O lapachol (rendimento=2,9%) e α-lapachona (rendimento=52%)
mostraram pouco promissores como esquissomicida, sendo suas
concentraçóes inibitórias 50% superior a 500μg/mL em vermes adultos,
enquanto que β-lapachona (rendimento=58%) mostrou-se muito promissora
contra os vermes adultos (CI50< 31,25mg/mL). Analises em microscopia optica
demonstraram que os vermes tratados com β-lapachona apresentaram as
seguintes alterações, o dorso estremecido, corpo enrolado, e ausência de
movimento, estas alterações podem estar relacionadas a peroxidação lipídica
da membrana do parasito. Este composto possui baixa capacidade
antioxidante, baixa citotoxicidade para as linhagens MNP01 e ACP02, sendo o
índice de seletividade superior a 10. Estudo in vivo demonstrou que a β-
lapachona não reduziu o número de ovos nas fezes, logo não inibiu a
ovoposição, também não houve alteração do número de vermes recuperados,
sendo que analises microscópicas demonstraram que estes apresentavam
motilidade e sua membrana estava integra. Estudos histológicos demonstraram
que não houve alterações renais e hepáticas. Em síntese, in vitro a β-
lapachona mostrou-se promissora como esquitossomicida e esta atividade
pode estar relacionada a peroxidação lipídica da membrana do parasito. No
entanto, estudo in vivo, não observou esta atividade, fatores farmacocinéticos
podem estar influenciando na divergência dos resultados. / Mansonic chistosomiasis is a worldwide parasitic disease caused by
Schistosomamansoni and its treatment performed with praziquantelhas some
adverse reactions. The search for new drugs to treatment of this disease is
important and medicinal plants can contribute with promising new molecules,
such as lapachol. The present study evaluated the schistosomicidal activity of
lapachol and analogues. Lapachol was isolated from Handroanthusserratifolius
by silica gel chromatography column using dichloromethane as mobile phase.
This substance was treated with sulfuric acid, followed by distilled water and
dichloromethaneto obtain β-lapachone. To obtain α-lapachone, lapachol was
solubilized and glacial acetic acid and concentrated hydrochloric acid were
added. In order to evaluate schistosomicidal activity in vitro, an experiment was
carried out on adult worms of S. mansoni, and morphology, motility and
mortality in optic microscopy were evaluated. The active substance was
submitted to the lipid peroxidation test, Malondialdehyde Dosage (MDA) and
Total Antioxidant Capacity (TEAC). In addition, the active substance was
submitted to cell viability assay (MTT), using the gastric epithelial (MNP01) and
gastric adenocarcinoma (ACP02)strains. The active sample was evaluatedin
vivo in infected mice, where wormsmortality, oviposition decrease and damage
caused by parasites in animals were evaluated. Also, a histological study of
kidney and liver of infected mouse treated with β-lapachone was performed.
Lapachol (yield = 2.9%) and α-lapachone (yield = 60%) were not promise as
schistosomicide, with their inhibitory concentrations being 50% higher than
500μg/mL in adult worms, whereas β-lapachone(yield = 65%) was very
promising against adult worms (IC50 <31.25mg/mL). Analyzes in optical
microscopy showed that β-lapachone treated worms presented tremor back,
curled body, and lack of movement, these alterations may be related to lipid
peroxidation in parasite membrane. This compound has a low antioxidant
capacity, low cytotoxicity for the MNP01 and ACP02 strains, and the selectivity
index is higher than 10. In vivo study showed that β-lapachone did not reduce
the number of eggs in the faeces, so it did not inhibit ovoposition, and there
were not alterations in the recoveredwormsnumber, and microscopic analysis
showed they had motility and their membrane was integrated. Histological
studies showed there were no renal and hepatic changes. In synthesis, β-
lapachoneis promising as an in vitroschistosomicide and this activity may be
related to lipid peroxidation in parasite membrane. However, in vitro study did
not observe this activity, pharmacokinetic factors may be influencing results
divergence.
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