La modification de l'activité neuronale peut engendrer des altérations dans des circuits neuronaux. L'activation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) peux participer à des mécanismes à la base du développement de maladies comme l'addiction à la cocaïne. La consommation de cocaïne conduit à une augmentation de neurotransmetteurs tels que la dopamine, l'histamine et le glutamate qui activent des RCPG dans le cerveau. La signalisation des RCPG peut se faire au travers de monomères, d'homo- ou d'hétéromères de RCPG ainsi que par des interactions protéine - protéine, permettant entre autre une régulation croisée. Nous montrons que les récepteurs de la dopamine 1 (D1R) et de l'histamine 3 (H3R) induisent une signalisation croisée dans le striatum de rat vraisemblablement par la formation d'hétérodimères. Une administration chronique de cocaïne modifie la signalisation de ces récepteurs tant que la signalisation croisée des D1R et H3R. Les H3R et les récepteurs métabotropes du glutamate 1/5 (mGlu1/5R) sont fortement exprimés dans l'hippocampe et le striatum. Des expériences de comportement suggèrent que ces récepteurs seraient susceptibles de coordonner leurs signalisations par une régulation croisée. Nos expériences d'électrophysiologie, de mesure de Ca++ intracellulaire et de transduction du signal montrent effectivement une régulation croisée des récepteurs H3R et mGlu1/5R dans le cerveau de rat. De plus, nous montrons que la consommation chronique de cocaïne affecte la signalisation des H3R et mGlu1/5R de manière différente de son impacte sur leur signalisation croisée. Nos résultats démontrent l'existence d'une régulation croisée de certains RCPG dans le cerveau de rat. De plus, la consommation chronique de la cocaïne affecte différemment la signalisation induite par l'activation d'un récepteur et l'induction d'une signalisation croisée. / Alterations of neuronal activity, mediated by G-protein coupled receptors (GPCRs), can modulate neuronal circuits and are thought to be important in the development and expression of diseases as cocaine addiction. GPCR activity is regulated by various mechanisms, including protein-protein interactions in the membrane, permitting these receptors to crosstalk and form homo-and heteromers. Cocaine blocks monoamine reuptake leading to increased synaptic presence of various neurotransmitters including dopamine, histamine and glutamate in the brain. First we describe that dopamine D1 receptors (D1R) and histamine H3 receptors (H3R) crosstalk in the rodent brain. Chronic cocaine self-administration altered the crosstalk between D1R and H3R in the striatum, a brain structure involved in habit learning and motor control. The altered signaling was observed in both individual receptor signaling and by D1R-H3R crosstalk signaling. Both histamine H¬3R and metabotropic glutamate 1/5 receptors (mGlu1/5R) are highly expressed in the hippocampus and the striatum of rodents and they are involved in behaviors regulated by these structures. We describe that H3R and mGlu1/5R crosstalk in pyramidal neurons of the hippocampus and in the striatum of rats. In addition, we found that signaling through H3R and mGlu1/5R were differently affected by chronic cocaine self-administration than the apparent crosstalk between the receptors. These results show evidence of GPCR interactions in adult rodent brain and reveal that chronic cocaine self-administration differently affected crosstalk and single receptor mediated signaling.

La plasticité cérébrale pathologique qui se met en place en réponse à l'administration répétée de drogue nécessite des modifications de l’expression des gènes, au moyen,entre autres, de mécanismes épigénétiques tels que la méthylation de l’ADN. Dans ces travaux, nous avons montré que l’inhibition des ADN méthyl transférases par la 5-aza-2’-désoxycytidine augmentait les propriétés renforçantes de la cocaïne dans un protocole d’auto-administration intraveineuse, et ce, sans affecter la motivation des rats pour la cocaïne, ni la réactivation du comportement de recherche après une période de sevrage.L’analyse du méthylome dans le cortex préfrontal médian nous a permis de caractériser près de 190000 régions génomiques différentiellement méthylées suite au traitement par la cocaïne, en association ou non avec la 5-aza-2’-désoxycytidine. Nous avons sélectionné une vingtaine de régions situées soit dans les promoteurs soit au sein de gènes participant à la plasticité neuronale. L’analyse de la transcription de ces gènes a permis, pour certains d’entre eux, de corréler les variations de méthylation avec celles d’expression, comme dans le cas du gène Hdac2. / Repeated drug administration lead to pathological brain plasticity that requires modifications of gene expression through, among others, epigenetic mechanisms such DNA methylation. Here, we showed that DNA methyltransferases inhibitors such 5-aza-2’-deoxycytidine increase reinforcing properties of cocaine in an intravenous self administration paradigm without affecting the motivation of rats for the drug, nor drug seeking after withdrawal. The analysis of the methylome in the medial prefrontal cortex allowed us to identify approximatively 190000 differentially methylated genomic regions in response to cocaine treatment, in association or not with 5-aza-2’-deoxycytidine. We selected around twenty regions within promoters or body of genes known to participate in neuronal plasticity. The study of the transcription of these genes permitted for some of them to correlate the modifications of the DNA methylation with the modifications of the expression, like, for example, in the case of the gene Hdac2.