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207 leaves : ill. ; 30 cm. / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Thesis (Ph.D.)--University of Adelaide, Dept. of Organic Chemistry, 1981

Thesis (Ph.D.) -- University of Adelaide, Department of Organic Chemistry, 1981.

Cannabis and its derivatives have been used for both medicinal and recreational purposes. The study of this plant led to the discovery of over 60 cannabinoids, found exclusively in cannabis, that contribute to the behavioral effects of cannabis use, the most common is delta-9-tetrahydrocannabinol. Cannabinoid receptors function to increase activity in the mesolimbic dopamine reward system. Dopamine is a neurotransmitter that plays a major role in addition and its regulation plays a crucial role in mental and physical well-being. There is evidence that CB1 receptors are important to the reinforcing effects and the development of physical dependence on opiate drugs. Studies have shown that increased levels of dopamine are consistent with addiction while reduced levels lead to a decline in recreational use. The goal of this research is to design, synthesize and develop potential CB1 receptors that exhibit a neutral cannabinoid antagonist pharmacological profile.

Azetidine is a four-membered nitrogen-containing heterocyclic ring that has recently received a great deal of attention as a molecular scaffold for the design and preparation of biologically active compounds. Structure-activity studies employing functionalized azetidines have led to the development of variety of drug molecules and clinical candidates encompassing a broad spectrum of biological activities. Herein, the synthesis a novel series of 3-aryl-3-arylmethoxyazetidines is described. Selected 3-aryl-3-arylmethoxyazetidines were evaluated for their binding affinity to multiple monoaminergic transporters for the potential treatment of methamphetamine addiction. It was discovered that this scaffold exhibits high binding affinity (nM) for both the serotonin and dopamine transporters. In addition, a new method was developed for the synthesis of 3,3-diarylazetidines. This new approach provides a facile and efficient method to synthesize a variety of diaryl heterocycles including 3,3-diarylazetidines, 3,3-diarylpyrrolidines, and 4,4-diarylpiperidines in moderate to good yields.

Les réactions de couplage croisé ont révolutionné la chimie organique. Par exemple, dans le domaine de la chimie médicinale, les réactions de couplage sont de puissants outils pour générer rapidement et facilement une librairie de composés. Depuis la découverte des premières réactions de couplage croisé catalysé par des complexes de palladium, ce métal reste le plus utilisé. Cependant, d’autres métaux tels que le cuivre, le nickel, le cobalt ou le fer sont apparus comme de bonnes alternatives aux complexes de palladium, chers et toxiques.D’autre part, en chimie médicinale, les hétérocycles sont des motifs essentiels puisqu’ils sont présents dans un grand nombre de médicaments. Le développement de nouvelles méthodes permettant de former des molécules incorporant des motifs hétérocycliques tels que des azétidines, des pyrrolidines ou des oxétanes, est un réel défi pour un chimiste organicien. Les halogénures d’alkyle sont généralement des substrats difficiles à utiliser en couplage croisé car l’addition oxydante du métal y est difficile. Des réactions parasites peuvent également avoir lieu telles que des réactions de -H élimination ou de déshalogénation. Cependant, les sels de cobalt et de fer se sont révélés être des catalyseurs efficaces pour réaliser des réactions de couplage sur des halogénures d’alkyle. Au cours de cette thèse, deux systèmes catalytiques à base de sels de cobalt ou de fer ont été développés pour réaliser des réactions de couplage croisé entre des halogénures d’alkyle hétérocycliques et des réactifs de Grignard. Une étude mécanistique des réactions de couplage croisé catalysé par des sels de cobalt a également été réalisée. / Cross-coupling reactions, as Prof. K. C. Nicolaou said “have changed the way we think about synthesis”. Indeed, cross-coupling reactions are powerful tools to access easily and rapidly to a library of compounds in the context of medicinal chemistry. Palladium-catalysed cross-coupling rules the field and was recognized by the Nobel Prize in 2010 but, since its discovery, others metals have appeared as good alternatives to the expensive and toxic palladium salts such as copper, nickel, cobalt and iron salts. In medicinal chemistry, heterocycles are essential moieties since they are found in a great number of drugs on the market. It is always a challenge for organic chemists to develop new methods to produce motifs with interesting pharmacological properties such as substituted azetidines, pyrrolidines and oxetanes. sp3 Halides are challenging substrates for cross-coupling because the oxidative addition of the metal in the C-X bond is difficult and because side reactions can take place like -hydride elimination or dehydrohalogenation. Nevertheless, cobalt and iron are suitable catalysts to perform cross-coupling reactions on sp3 halides. Herein, we would like to report two catalytic systems allowing the cross-coupling between heterocyclic alkyl halides and Grignard reagents using cobalt and iron salts. A mechanistic study on cobalt-catalysed cross-coupling reaction between halides and Grignard reagents will be also presented.

La catalyse organométallique est l'un des piliers de la synthèse chimique moderne. Elle permet notamment la formation rapide de liaisons carbone-carbone et carbone-hétéroatome, processus les plus importants pour la fabrication des milliers de composés nécessaires à la vie contemporaine. Elle répond également aux critères d'économie d'atomes et d'énergie, et de réduction des déchets, des risques et des coûts de mise en oeuvre d'une réaction chimique.Parmi les thématiques les plus récentes de la synthèse organique, la catalyse homogène à l'or s'est imposée en seulement quelques années comme un outil synthétique très puissant. Elle autorise la génération rapide de complexité moléculaire à partir de substrats simples par l'activation d'insaturations carbonées. Durant ces études, nous avons tenté de tirer profit du caractère carbophile des complexes d'or (1) et (Ill) mais aussi de leur affinité pour certaines fonctions polaires pour transformer des hétérocycles acétyléniques en composés hétéropolycycliques dans des réactions en cascade. La réactivité complémentaire des complexes d'argent (1) a également été exploitée, ces derniers présentant de surcroît une sélectivité remarquable pour la déprotection d'éthers de méthoxybenzyle. / Organometallic catalysis is a key tool of modern chemical synthesis. lts use is ubiquitous in the preparation of bulk or fine chemicals, in particular for the assembly of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds. Besides its overall efficiency, it responds to the responsible criteria of energy and atom economy, the reduction of waste, risk, and financial costs needed to perform a chemical reaction.ln just a few years, homogenous gold catalysis has emerged as an invaluable tool for the fast generation of molecular complexity. lndeed, it allows the strong electrophilic activation of unsaturated hydrocarbon moieties (e.g. alkynes or alienes). During this PhD thesis, we focused our studies on the use of gold's pi acidity as weil as its "classical" - but less discussed - Lewis acid character for the triggering of cascade reactions.Starting from acetylenic heterocycles, we targeted the synthesis of polycyclic compounds. The milder reactivity of silver complexes was also found useful in these reactions, as weil as in the deprotection of methoxybenzyl ethers.

De précédentes études dans notre groupe ont montré que l'α-1-C-nonyl-1,5-didésoxy-1,5-imino-D-xylitol était un inhibiteur puissant de la β-glucocérébrosidase, enzyme impliquée dans la maladie de Gaucher. Il a été supposé que la conformation chaise inversée de ce composé pouvait expliquer en partie sa forte affinité avec la glycosidase cible. L'objectif ce travail de thèse était la synthèse d'une nouvelle classe d’iminosucres, basée sur un squelette 1-azaspiro[3.3]heptane, possédant deux cycles à 4 membres, analogue conformationnellement contraint de notre "lead" en série iminoxylitol. La première stratégie de synthèse envisagée a permis de mettre en avant une nouvelle réaction tandem d'ouverture d'azétidines conduisant à des spirocyclopropyl γ-lactames. La seconde stratégie testée a conduit dans un premier temps à la formation hautement stéréosélective d'un cyclobutane tétrasubstitué par une réaction radicalaire induite par le SmI2 − permettant ainsi la synthèse des premiers exemples de carbasucres à 4 membres − puis à la formation du carbone azaspiranique de notre cible par une réaction de C-H amination catalysée par des complexes de rhodium. / Previous studies in our group has shown that α-1-C-nonyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-xylitol was a strong inhibitor of β-glucocerebrosidase, the enzyme involved in Gaucher disease. It was supposed that the inverted chair conformation of this compound could partially explain its high affinity with the target glycosydase.The goal of this PhD work was the synthesis of a new class of iminosugars based on 1-azaspiro[3.3]heptane structures, as conformationally strained analogues of our lead in the iminoxylitol series. During the course of our synthetic study, new azetidine ring-opening tandem reaction leading to spirocyclopropyl γ-lactames has been discovered. The most promising strategy evaluated led to the highly stereoselective formation of a tetrasubstituted cyclobutane via a SmI2-mediated radical reaction − leading to the synthesis of the first exemples of 4-membered carbasugars − then to the formation of the azaspiranic carbon of our target by way of rhodium-catalyzed C-H amination reaction.