La variante « glyoxylique » de la réaction de Perkin permet de lier entre eux deux fragments aromatiques par un pont maléique. La rigidification de cet intermédiaire flexible mène à des systèmes aromatiques polycycliques étendus par création des liaisons carbone-carbone manquantes. Cette stratégie requiert l'utilisation d'acides arylacétiques et arylglyoxyliques, et l’utilisation d'unités bifonctionnelles a auparavant permis la synthèse de cibles variées allant des phénacènes plans aux (poly)hélicènes très distordus, mais aussi des macrocycles conjugués. Afin d'étendre la taille et la variété des molécules obtenues à l'aide de cette stratégie, des méthodes générales de protection/déprotection sont développées. Une dissymétrisation efficace des unités bifonctionnelles mène à des nouveaux précurseurs monoprotégés qui sont ensuite assemblés par la réaction de Perkin en oligomères de taille contrôlée possédant encore des fonctions chimiques réactives aux extrémités après déprotection. L'utilisation de ces derniers lors d'une deuxième réaction de Perkin donne alors accès à de longs précurseurs flexibles, d’au moins cinq unités, qui donneront ensuite de très longs phénacènes, de grands macrocycles mais aussi des cyclo-tris[5]hélicènes qui présentent une géométrie de Möbius persistante et une aromaticité de Möbius. / The “glyoxylic” variant of the Perkin reaction allows to link two aromatic fragments by a maleic bridge. The stiffening of the obtained flexible intermediate by the creation of the missing carbon-carbon bonds leads to extended polycyclic aromatic systems. This strategy relies on the use of arylacetic and arylglyoxylic acids, and the use of bifunctional units has previously allowed the synthesis of a variety of targets spanning from flat phenacenes to strongly distorted (poly)helicenes, as well as of conjugated macrocycles. This approach is generalized here by developing protection/deprotection techniques in order to enhance the size and the variety of the molecules that can be obtained by this strategy. These techniques enable an efficient dissymetrization of bifunctional units and the recycling of symmetrical side products. The new monoprotected building blocks are connected by Perkin reactions to yield oligomeric intermediates with reactive functions at their extremities after deprotection. Several of these intermediates are assembled in a second Perkin reaction to obtain long phenacenes, large macrocycles and also cyclo-tris[5]helicenes with persistent Möbius geometry and Möbius aromaticity.

Au cours de la dernière décennie, l’utilisation de la catalyse à l’or a connu un essor important en synthèse organique. Les complexes d’or permettent de générer des molécules complexes hautement fonctionnalisées à partir de substrats simples de manière efficace et dans des conditions réactionnelles douces. Les propriétés de cet élément découlent des effets relativistes et confèrent aux complexes d’or un caractère à la fois carbophile et oxophile. Cette dualité a été exploitée au laboratoire à travers de nombreuses réactions, notamment des réarrangements d’alcynyloxiranes en furanes ou en divinylcétones.En approfondissant ces travaux, une nouvelle méthode de synthèse d’alpha-pyrones 6 et 3,6-disubstituées à partir de beta-lactones acétyléniques a pu être développé grâce à la catalyse à l’or. Ce motif alpha-pyrone est particulièrement intéressant car il est présent dans de nombreux produits naturels dont certains ont montré une activité biologique intéressante.Toujours en exploitant la dualité des complexes d’or, nous avons tenté de générer des motifs observés dans des substances naturelles, notamment des spironolactones ou des acétals spiranniques, en variant la nature du substrat et des nucléophiles internes. Malgré plusieurs échecs, nous avons bon espoir de développer une méthode de préparation de spironolactones catalysée par l’or. Au cours de ces travaux, nous avons découvert une nouvelle méthode de déprotection des éthers de p-méthoxybenzyle, un groupement protecteur d’alcool communément utilisé en synthèse organique. Des conditions réactionnelles employant une quantité catalytique d’argent, compatible avec de nombreux groupes fonctionnels a ainsi pu être développé. / During the last decade, gold catalysis has experienced significant growth in organic synthesis. Gold–catalyzed reactions can generate highly functionalized, complex molecules from simple substrates efficiently and under mild conditions. The properties of this element, arising from relativistic effects, provide to gold complexes both carbophilic and oxophilic character. This duality has been largely exploited in the laboratory in the rearrangements of alcynyloxiranes to furan or divinylcétones.By expanding this work, a new method for the synthesis of 6 and 3,6-disubstituted alpha-pyrones from beta-alcynylpropiolactones catalyzed by gold has been developed. This alpha-pyrone motif is particularly interesting as it can be found in many natural products, some of which have shown interesting biological activity. Still exploiting the duality of gold complexes, we attempted to generate motifs observed in natural substances, namely spironolactones or spirannic acetals, by modifying the substrate and internal nucleophiles. Despite several failures, we hope to develop a gold catalyzed reaction for the preparation of spironolactones. During this work, we have found a novel method for the p-methoxybenzyl ether cleavage, a protecting group of alcohol commonly used in organic synthesis. The reaction conditions using a catalytic amount of silver, compatible with many functional groups has thus been developed.

La structuration des réseaux neuronaux est un processus fondamental qui assure le bon fonctionnement du cerveau. Afin de comprendre la formation et l’activité de ces réseaux, nous souhaitons développer une méthode qui permette de contrôler in vivo sous l’action de la lumière l'expression de gènes ciblés impliqués dans ce phénomène,à l’échelle d’une cellule neuronale individuelle. Pour ce faire, nous utilisons une réaction de photo-clivage permettant de libérer de façon contrôlée un inducteur d’expression de gène sous l’action de la lumière, à l’aide de groupements photo-labiles sensibles aux excitations bi-photoniques développés au laboratoire et favorables aux applications in vivo. Afin de photo-réguler l'expression des gènes in vivo et avec un contrôle spatiotemporel élevé, nous combinons le système d’expression de gène inductible par la tétracycline « Tet-on » à une variété de précurseurs photo-activables d’analogues de tétracycline que nous avons synthétisés. Ceci devrait nous permettre de disposer d’un système efficace pour l’expression in vivo d’un gène d’intérêt par excitation lumineuse,et plus précisément dans le but de photo-réguler le gène Kir2.1 impliqué dans la régulation de l’activité électrique des neurones. / The structural neural network’s is a fundamental process that ensures the proper functioning of the brain. To understand the formation and activity of these networks, we are developing a method which spatio-temporally controlled in vivo, the expression of targeted genes involved in this process at individual neuron cells scale by light. To achieve this in vivo tests, it is necessary to work with methods which are orthogonal to their cellular environment. Photochemical activation by photo-cleavage of an inert biological precursor offers a unique orthogonal way to attain this spatio-temporal control. Therefore, we have recently developed a new family of photoremovable group which are sensitive to two-photon (TP) excitation sensitive, in order to irradiate at favorable wave-lengths for in vivo applications. Moreover, to photo-regulate the expression of genes with high spatial and temporal resolution, we are combining the inducible gene expression system by tetracycline called « Tet-on » system to different photo-activable precursors of tetracycline analogs obtained by hemi-synthesis. All this, should allow us to get an effective system for the in vivo expression of a gene of interest by light excitation in order to photoactivate Kir2.1, a gene that cell autonomously silences the electrical activity of neurons in a subset of cells.

Les Acides Peptido-nucléiques (PNA) sont des analogues synthétiques d’oligonucleotides naturels, ils sont constitués d’une répétition d’unités N-(2-aminoethyl)-glycine reliées par une liaison peptidique. Leur stabilité chimique et biologique en font une alternative intéressante pour les assemblages supramoléculaires ayant une application biologique tels que l’encodage de chimiothèques combinatoires de petites molécules et des réactions engendrées par hybridation. Ce travail de thèse avait pour objectif la synthèse d’acides peptido-nucléiques modifiés dans le but d’améliorer leur hybridation, leurs propriétés physico-chimiques ainsi que la synthèse des chimiothèques combinatoires. / Peptide nucleic acids (PNA) are structural analogs of natural nucleic acids composed of repeating units of N-(2-aminoethyl)-glycine residues linked by peptide bonds. Their chemical and biological stability makes them very suitable for supramolecular assemblies with biological applications such as encoding combinatorial libraries of small molecules and for performing templated reactions. This phD project aimed at the synthesis of modified peptide nucleic acids to enhance their physicochemical and hybridization properties as well as for construction of combinatorial libraries.

La catalyse organométallique est l'un des piliers de la synthèse chimique moderne. Elle permet notamment la formation rapide de liaisons carbone-carbone et carbone-hétéroatome, processus les plus importants pour la fabrication des milliers de composés nécessaires à la vie contemporaine. Elle répond également aux critères d'économie d'atomes et d'énergie, et de réduction des déchets, des risques et des coûts de mise en oeuvre d'une réaction chimique.Parmi les thématiques les plus récentes de la synthèse organique, la catalyse homogène à l'or s'est imposée en seulement quelques années comme un outil synthétique très puissant. Elle autorise la génération rapide de complexité moléculaire à partir de substrats simples par l'activation d'insaturations carbonées. Durant ces études, nous avons tenté de tirer profit du caractère carbophile des complexes d'or (1) et (Ill) mais aussi de leur affinité pour certaines fonctions polaires pour transformer des hétérocycles acétyléniques en composés hétéropolycycliques dans des réactions en cascade. La réactivité complémentaire des complexes d'argent (1) a également été exploitée, ces derniers présentant de surcroît une sélectivité remarquable pour la déprotection d'éthers de méthoxybenzyle. / Organometallic catalysis is a key tool of modern chemical synthesis. lts use is ubiquitous in the preparation of bulk or fine chemicals, in particular for the assembly of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds. Besides its overall efficiency, it responds to the responsible criteria of energy and atom economy, the reduction of waste, risk, and financial costs needed to perform a chemical reaction.ln just a few years, homogenous gold catalysis has emerged as an invaluable tool for the fast generation of molecular complexity. lndeed, it allows the strong electrophilic activation of unsaturated hydrocarbon moieties (e.g. alkynes or alienes). During this PhD thesis, we focused our studies on the use of gold's pi acidity as weil as its "classical" - but less discussed - Lewis acid character for the triggering of cascade reactions.Starting from acetylenic heterocycles, we targeted the synthesis of polycyclic compounds. The milder reactivity of silver complexes was also found useful in these reactions, as weil as in the deprotection of methoxybenzyl ethers.