Alzheimers sjukdom, AD, är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som orsakas av amyloida-beta plack (Ab) och nervtrådsnystan bestående av proteinet tau. Karakteristiskt för AD är förlusten av kolinerga nervceller i hippocampus och frontala cortex, som orsakar en försämring av korttidsminne och nedsatt kognitiv förmåga. Konventionella behandlingar med acetylkolinesterashämmare och NMDA-receptorantagonister har inte visat tillräcklig kognitiv effekt och behovet av behandling är stort. Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka kognitiv effekt och säkerhet av behandling med monoklonala antikroppar vid Alzheimers sjukdom. Antikropparna som studerades var bapineuzumab, solanezumab, gantenerumab, crenezumab och ponezumab, riktade mot epitoper på Ab, och BAN2401, riktad mot protofibriller. Samtliga antikroppar var av typen humaniserad eller human tillhörande G-klassen och undersöktes i fas II-III, randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade studier på patienter med mild till måttlig AD. Undantaget är gantenerumab som studerades på patienter med prodromal AD. Studier av antikropparna i transgena möss har visat förändring av Ab och en viss effekt på minne, därav togs studierna vidare. Primära utfallsvariabler var Alzheimer’s Disease Assessment Scale- Cognitive Subscale (ADAS-Cog), Disability Assessment For Dementia (DAD), The Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) och Mini Mental State Examination (MMSE). Resultat för bapineuzumab, gantenerumab, crenezumab och ponezumab visade ingen signifikant kognitiv effekt mellan studiestart och studieslut jämfört med placebo. För solanezumab observerades en statistiskt signifikant skillnad i ADAS-Cog (p = 0,04) och MMSE (p = 0,01) jämfört med placebo, dock var skillnaderna små. ADAS-Cog, -1,6 poäng med 95% konfidensintervall -3,1 till 0,1. MMSE, 0,8 poäng med 95 % konfidensintervall 0,2 till 1,4. För BAN2401 påvisades signifikant kognitiv effekt och den har tagits vidare för en fas III-studie. Samtliga antikroppar ansågs vara säkra för patienterna med avsikt på biverkningar, dock var risken för amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) hög vid behandling med bapineuzumab och gantenerumab. Ett läkemedel mot denna förödande folkhälsosjukdom skulle innebära ett revolutionerande framsteg för människan, sjukvården och samhället. / Alzheimer’s disease, AD, is a progressive neurodegenerative disease caused by amyloid-beta plaques (Ab) and neurofibrillary tangles composed of tau. Characteristic of AD is a loss of cholinergic neurons located in hippocampus and frontal cortex, which results in impaired short-term-memory and cognitive function. The conventional therapies, acetyl-choline-esterase-inhibitors and NMDA-receptor-antagonists, have insufficient effects and the need for a new therapy is huge. The aim of this literature study was to examinee cognitive effect and safety of therapy with monoclonal antibodies against AD. The analysed antibodies were bapineuzumab, solanezumab, gantenerumab, crenezumab and ponezumab, which are directed against epitopes of Ab, and BAN2401, which is directed against protofibrils. All antibodies were humanized or human of G-class and were examined in phase II – III, randomized, double-blind and placebo-controlled studies in patients with mild to moderate AD. The exception is gantenerumab which was studied in patients with prodromal AD. Previous studies of the antibodies in transgenic mice have shown a change in Ab and some effect on memory, hence the studies were taken to humans.  Primary endpoints were Alzheimer’s Disease Assessment Scale- Cognitive Subscale (ADAS-Cog), Disability Assessment For Dementia (DAD), The Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) and Mini Mental State Examination (MMSE). Results for bapineuzumab, gantenerumab, crenezumab and ponezumab showed no significant cognitive effect between the start and the end of the studies, compared to placebo. There was a statistically significant difference in ADAS-Cog (p = 0,04) and MMSE (p = 0,01) between solanezumab and placebo, though the differences were small. ADAS-Cog, -1,6 points, with 95% confidence interval of -3,1 to 0,1. MMSE, 0,8 points, with 95% confidence interval of 0,2 to 1,4. BAN2401, with protofibrils as drug target, was the only antibody in which a significant cognitive effect was demonstrated. The study has been taken further to phase III. All antibodies were considered safe for patients with the intentions of adverse effects. However, the risk for amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) was high in treatment with bapineuzumab and gantenerumab. A drug against this devastating public health disease would mean a revolutionary advance for humans, health care and the society.

Bakgrund: Det finns olika typer av demenssjukdomar och Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste formen i Sverige. AD karakteriseras av att nervceller i hjärnan dör som leder till försämring av minne och kognitiva förmågor. Det är ungefär 100 000 personer i Sverige som lever med AD och det är vanligast hos äldre över 65 år. Eftersom genomsnittsåldern hos människor ökar i hela världen ökar även antalet människor som får sjukdomen. I nuläget finns det ingen behandling som botar AD utan endast läkemedel som dämpar symptomen. I ungefär två decennium har forskare studerat AD och utvecklat aktiv och passiv vaccinering med varierande resultat. Tanken är att passiv vaccinering ska minska Amyloid-beta (Aβ) plack som anses vara av stor betydelse för sjukdomsförloppet och stoppa fortsättningen av förloppet och förbättra de kognitiva förmågorna. Syfte: Syftet med detta examensarbete var att redogöra för rådande utvecklingsläge vid framtagandet av antikroppsbaserad terapi vid AD. Utifrån syftet ställdes tre frågeställningar upp. Frågeställning 1: Hur fungerar passiv vaccinering vid AD? Frågeställning 2: Hur tidigt behöver en behandling med passiv vaccinering sättas in vid AD och är det några personer som speciellt ska få behandling? Frågeställning 3: Vilken potential har passiv vaccinering vid AD och kommer behandlingen att bota AD? Metod: Detta examensarbete är en litteraturstudie baserad på 6 vetenskapliga artiklar. Resultat: Samtliga musstudier visade uppfylla sina syften. Alla tre antikropparna visade en effektiv penetration till hjärnan och effektiv reduktion av Aβ plack nivån. För Fas 1-studierna erhölls antikropparna vara säkra och väl tolererade hos människor upp till specifika doser. Antikropparnas förmåga att förbättra de kognitiva förmågorna hos människorna studerades via Mini-Mental State Examination (MMSE) där alla tre studierna presenterade ett MMSE värde före start av behandling men ingen Fas 1-studie presenterade MMSE värdet efter behandling, vilket betyder att antikropparnas förmåga att förbättra kognitiva förmågor inte har presenterats i dessa studier. Slutsats: Alla tre antikroppar studeras just nu i Fas 3-studier och förväntas att avslutas 2022- 2023. Det är fortfarande oklart om passiv vaccinering kommer att fungera för att bota AD. Studierna visar en reduktion av Aβ plack, dock är det viktigt att poängtera att studiegrupperna är små och studierna är sponsrade av läkemedelsföretagen. Läkemedelskandidaterna kan förhoppningsvis tillsammans med stamcellsterapi och anti-ag