Alzheimers sjukdom, AD, är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som orsakas av amyloida-beta plack (Ab) och nervtrådsnystan bestående av proteinet tau. Karakteristiskt för AD är förlusten av kolinerga nervceller i hippocampus och frontala cortex, som orsakar en försämring av korttidsminne och nedsatt kognitiv förmåga. Konventionella behandlingar med acetylkolinesterashämmare och NMDA-receptorantagonister har inte visat tillräcklig kognitiv effekt och behovet av behandling är stort. Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka kognitiv effekt och säkerhet av behandling med monoklonala antikroppar vid Alzheimers sjukdom. Antikropparna som studerades var bapineuzumab, solanezumab, gantenerumab, crenezumab och ponezumab, riktade mot epitoper på Ab, och BAN2401, riktad mot protofibriller. Samtliga antikroppar var av typen humaniserad eller human tillhörande G-klassen och undersöktes i fas II-III, randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade studier på patienter med mild till måttlig AD. Undantaget är gantenerumab som studerades på patienter med prodromal AD. Studier av antikropparna i transgena möss har visat förändring av Ab och en viss effekt på minne, därav togs studierna vidare. Primära utfallsvariabler var Alzheimer’s Disease Assessment Scale- Cognitive Subscale (ADAS-Cog), Disability Assessment For Dementia (DAD), The Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) och Mini Mental State Examination (MMSE). Resultat för bapineuzumab, gantenerumab, crenezumab och ponezumab visade ingen signifikant kognitiv effekt mellan studiestart och studieslut jämfört med placebo. För solanezumab observerades en statistiskt signifikant skillnad i ADAS-Cog (p = 0,04) och MMSE (p = 0,01) jämfört med placebo, dock var skillnaderna små. ADAS-Cog, -1,6 poäng med 95% konfidensintervall -3,1 till 0,1. MMSE, 0,8 poäng med 95 % konfidensintervall 0,2 till 1,4. För BAN2401 påvisades signifikant kognitiv effekt och den har tagits vidare för en fas III-studie. Samtliga antikroppar ansågs vara säkra för patienterna med avsikt på biverkningar, dock var risken för amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) hög vid behandling med bapineuzumab och gantenerumab. Ett läkemedel mot denna förödande folkhälsosjukdom skulle innebära ett revolutionerande framsteg för människan, sjukvården och samhället. / Alzheimer’s disease, AD, is a progressive neurodegenerative disease caused by amyloid-beta plaques (Ab) and neurofibrillary tangles composed of tau. Characteristic of AD is a loss of cholinergic neurons located in hippocampus and frontal cortex, which results in impaired short-term-memory and cognitive function. The conventional therapies, acetyl-choline-esterase-inhibitors and NMDA-receptor-antagonists, have insufficient effects and the need for a new therapy is huge. The aim of this literature study was to examinee cognitive effect and safety of therapy with monoclonal antibodies against AD. The analysed antibodies were bapineuzumab, solanezumab, gantenerumab, crenezumab and ponezumab, which are directed against epitopes of Ab, and BAN2401, which is directed against protofibrils. All antibodies were humanized or human of G-class and were examined in phase II – III, randomized, double-blind and placebo-controlled studies in patients with mild to moderate AD. The exception is gantenerumab which was studied in patients with prodromal AD. Previous studies of the antibodies in transgenic mice have shown a change in Ab and some effect on memory, hence the studies were taken to humans.  Primary endpoints were Alzheimer’s Disease Assessment Scale- Cognitive Subscale (ADAS-Cog), Disability Assessment For Dementia (DAD), The Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB) and Mini Mental State Examination (MMSE). Results for bapineuzumab, gantenerumab, crenezumab and ponezumab showed no significant cognitive effect between the start and the end of the studies, compared to placebo. There was a statistically significant difference in ADAS-Cog (p = 0,04) and MMSE (p = 0,01) between solanezumab and placebo, though the differences were small. ADAS-Cog, -1,6 points, with 95% confidence interval of -3,1 to 0,1. MMSE, 0,8 points, with 95% confidence interval of 0,2 to 1,4. BAN2401, with protofibrils as drug target, was the only antibody in which a significant cognitive effect was demonstrated. The study has been taken further to phase III. All antibodies were considered safe for patients with the intentions of adverse effects. However, the risk for amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) was high in treatment with bapineuzumab and gantenerumab. A drug against this devastating public health disease would mean a revolutionary advance for humans, health care and the society.

Introduktion: Alzheimers sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom som orsakas av ansamling av amyloid-β (Aβ) i hjärnan. Prevalensen av Alzheimers sjukdom ökar, och symtom inkluderar minnesförlust, ångest, depression, förvirring, nedsatt omdöme och desorientering. Ålder och genetiska varianter är två riskfaktorer för att utveckla Alzheimers sjukdom. Det finns två modeller som förklarar hur sjukdomen kan uppstå, 1) den amyloida hypotesen som beskriver hur deposition av Aβ leder till ökad aggregation av proteinet tau vilket orsakar celldöd och neurodegeneration, och 2) den kolinerga hypotesen vilken beskriver att Aβ-plack minskar produktionen av acetylkolin vilket leder minskad aktivitet i kolinerga nerver. Det är främst entorhinala cortex och hippocampus som drabbas. Diagnostisering görs genom medicinska och neurologiska undersökningar och genom standardiserade test/instrument. I dagläget kan symtom av Alzheimers sjukdom behandlas med acetylkolinesterasinhibitorer och memantin. Ett annat behandlingssätt är att använda monoklonala antikroppar som riktats mot Aβ för att minska belastningen av Aβ i hjärnan. För att bedöma effekt av sådana läkemedel används bedömningsmetoder baserade på kognitiva och funktionella tester.  Syfte: Syftet med detta arbete var att undersöka effektivitet och säkerhet av anti-Aβ antikroppar för behandling av Alzheimers sjukdom, vilket gjordes genom att analysera kognitiv förmåga, biomarkörer och biverkningar.  Metod: Detta arbete är en litteraturstudie som baserades på fem läkemedelsstudier vilka erhölls från databasen PubMed. Sökord som användes vid litteratursökning var ”aducanumab”, ”lecanemab”, ”donanemab”, ”crenezumab” och ”bapineuzumab”.  Resultat: Hög dos aducanumab i studien EMERGE och lecanemab visade statistiskt signifikant förändring på alla utfallsvariabler, och analys av biomarkörer visade minskad amyloid-belastning i hjärnan. Donanemab visade statistiskt signifikant skillnad på den primära utfallsvariabeln och på analys av biomarkörer, men resultat på sekundära utfallsvariabler var inte statistiskt signifikanta. Crenezumab visade endast statistiskt signifikant förändring på den primära utfallsvariabeln i CREAD2. Bapineuzumab visade ingen statistiskt signifikant skillnad på någon utfallsvariabel eller på förändringar i biomarkörer. De resultat som var statistiskt signifikanta indikerade minskad kognitiv försämring hos patienterna. ARIA var en vanlig biverkning hos alla läkemedel utom crenezumab, men förekomsten av ARIA var i de flesta fall mild till måttlig. Andra vanliga biverkningar inkluderade infusionsrelaterade reaktioner, huvudvärk och fall.  Slutsats: Baserat på resultaten från detta arbete dras slutsatsen att aducanumab, lecanemab och donanemab var de läkemedel med högst effektivitet. Framtiden ser mest lovande ut för aducanumab och lecanemab med anledning av positiva resultat på primära och sekundära utfallsvariabler och biomarkörer samt FDAs godkännande av läkemedlen i USA. Förekomsten av ARIA påverkar säkerheten av läkemedlen och därför behöver fler studier genomföras för att undersöka deras säkerhet ytterligare. / Background: Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disease that is caused by accumulation of amyloid-β (Aβ) in the brain. The prevalence of Alzheimer’s disease is increasing, and symptoms of the disease include memory loss, anxiety, depression, confusion, impaired judgment and disorientation. Age and genetic variants are the two main risk factors for developing Alzheimer’s disease. There are two models which describe the development of the disease, 1) the amyloid hypothesis which describes how the deposition of Aβ leads to increased aggregation of the protein tau, which causes neuronal cell death and neurodegeneration, and 2) the cholinergic hypothesis which describes that Aβ plaques decrease the production of acetylcholine, this causes less activity in cholinergic neurons. The two areas in the brain which are mainly affected by neurodegeneration are the entorhinal cortex and the hippocampus. Diagnosing Alzheimer’s disease is done by medicinal and neurological assessments and by using standardized tests/instruments. Currently only symptomatic treatments for Alzheimer’s disease are available; acetylcholine esterase inhibitors and memantine. Another treatment method is using monoclonal antibodies against Aβ to decrease the Aβ load in the brain. To assess the effectiveness of these drugs assessment methods based on cognitive and functional tests can be used.  Aim: This study aimed to analyse the efficacy and safety of anti-Aβ antibodies as a treatment for Alzheimer’s disease, which was done by analysing cognitive ability, biomarkers and adverse events.  Method: This literature study was based on 5 clinical randomized controlled trials which were obtained from the PubMed database. Keywords that were used in the searches were “aducanumab”, “lecanemab”, “donanemab”, “crenezumab” and “bapineuzumab”.  Results: High-dose aducanumab in the study EMERGE and lecanemab showed statistically significant differences on all endpoints, and analysis of biomarkers showed a decrease in amyloid load in the brain. Donanemab showed statistically significant differences on the primary endpoint and analysis of biomarkers but results on secondary endpoints were not statistically significant. Crenezumab only showed statistically significant change on the primary endpoint in CREAD2. Bapineuzumab did not show statistically significant differences on any endpoint or on changes in levels of biomarkers. Statistically significant results on primary and secondary endpoints indicated decreased cognitive impairment among the patients. ARIA was a common adverse event in all drugs, with exception of crenezumab, but the occurrence of ARIA was in most cases mild to moderate. Other common adverse events were infusion-related reactions, headaches and falls.  Conclusion: With consideration of the results of this paper a conclusion can be drawn that aducanumab, lecanemab and donanemab have been shown to be effective on primary endpoints and analysis of biomarkers. The drugs that seem the most promising are aducanumab and lecanemab, mainly because they showed efficacy on both primary and secondary endpoints, and biomarkers and because of the FDA’s recent approval of both drugs in the US. The occurrence of ARIA is something that affects the safety of these drugs and because of this more studies are needed to further assess their safety.

Alzheimers sjukdom är en smygande neurodegenerativ demenssjukdom som främst drabbar äldre och som karakteriseras av uppkomsten av amyloidplack och neurofibriller i hjärnan. De vanligaste symptomen är demens, kognitiva problem, inbillningar och aggressivitet. Alzheimer förekommer i två olika former, presenil och senil alzheimer. Den fullständiga mekanismen bakom alzheimer är ännu okänd men två proteiner, beta-amyloid och tau, anses ligga bakom orsaken till alzheimer. Ett tredje inblandat protein som man funnit via genetisk analys är apolipoprotein E. Idag är alzheimer ett växande problem, detta i takt med att världens befolkning blir allt äldre. En problematik finns idag då den symptomatiska behandling som finns mot alzheimer anses vara otillräcklig, ett botemedel eftersträvas därför. Immunterapi är ett botemedel som man i framtiden hoppas kunna erbjuda, detta i form av ett aktivt eller passivt vaccin verksamt mot beta-amyloid. Forskning för att finna ett sådant pågår därför just nu. AN-1792 (aktivt vaccin), CAD106 (aktivt vaccin), Bapineuzumab (passivt vaccin) och Solanezumab (passivt vaccin) är fyra vaccin som har tagits fram och testats på människor. I de vaccinstudier som gjorts har motgångar stötts på men även framgångar gjorts. AN-1792 är det vaccin som visat sig vara effektivast men med svåra biverkningar medan CAD106 är det vaccin som visat sig vara mindre effektivt men säkrast. Bapineuzumab och Solanezumab visade sig däremot båda två vara overksamma. Då flera av de vaccin som framställts har varit verksamma mot amyloidplack anser forskare att ett framtida vaccin mot alzheimer är möjligt att framställa. / Alzheimer’s disease is an insidious neurodegenerative dementia disease that primarily affects elderly and is characterized by the formation of amyloid plaques and neurofibrillary tangles in the brain. The most common symptoms are dementia, cognitive problems, delusions, and aggressiveness. Alzheimer’s occurs in two forms, presenile and senile Alzheimer’s disease. The complete mechanism behind Alzheimer’s is still unknown but two proteins, beta-amyloid and tau, are considered to be behind the cause of Alzheimer’s. A third protein involved that was found through genetic analysis is apolipoprotein E. Today, Alzheimer’s is a growing problem as the world’s population is getting older. A complex of problems exists as the symptomatic treatment available against Alzheimer’s is considered to be insufficient; a cure is therefore aimed at. Immunotherapy is a cure that hopes can be offered, this in the form of an active or a passive vaccine effective against beta-amyloid. Research to find such a vaccine is therefore under progress right now. AN-1792 (active vaccine), CAD106 (active vaccine), Bapineuzumab (passive vaccine), and Solanezumab (passive vaccine) are four vaccines that have been developed and tested on humans. In the vaccine studies that have been done setbacks have been encountered but also successes have been made. AN-1792 is the vaccine proved to be effective but with severe side effects while CAD106 is the vaccine proved to be less effective but safer. Both Bapineuzumab and Solanezumab showed to be ineffective. Since several of the produced vaccines have been active against amyloid plaques scientists believes that a future vaccine against Alzheimer’s disease is possible to make.