Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des maladies hématologiques hétérogènes caractérisées par une prolifération clonale des blastes myéloïdes qui s’infiltrent dans la moelle osseuse (MO), le sang et d’autres organes. Identifiée comme le type le plus courant de leucémie aiguë chez l’adulte avec 80% des cas, la LAM est synonyme de rechute et de mauvais pronostic, avec 70% des patients étant confrontés à une mortalité dans l’année suivant le diagnostic. La présence des cellules souches leucémiques (CSL) a été associée à une résistance à la chimiothérapie et à une rechute dans la LAM. Le microenvironnement tumoral a été décrit pour son rôle clé dans la régulation des CSL par l’interaction des voies de signalisation. La voie des Bone Morphogenetic Proteins (BMP) est fortement impliquée dans la régulation des cellules souches hématopoïétiques (CSH), mais elle a également été reconnue pour réguler les CSL. Ici, nous avons identifié des concentrations élevées de BMP2 et BMP4 dans la MO des patients atteints de LAM au moment du diagnostic. De plus, nous avons identifié pour la première fois une nouvelle cascade de signalisation impliquant la liaison de BMP4 au récepteur BMPR1A, qui induit l’expression de ΔNp73 et NANOG. L’activation de cette signalisation favorise un phénotype proche des cellules souches dans les cellules leucémiques. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que cette voie est responsable de la capacité de résistance des cellules leucémiques à la chimiothérapie. En outre, nous avons identifié BMPR1A/ΔNp73/NANOG comme marqueurs potentiels du pronostic dans la LAM, en raison de leurs surexpressions au moment du diagnostic associé à une rechute dans les trois ans. Lorsque nous avons analysé des échantillons de LAM lors d’une rechute, nous avons constaté des taux plus élevés de l’isoforme ΔNp73 par rapport à ceux de patients au moment du diagnostic. D’autre part, nous avons identifié une forte expression du récepteur BMPR1A, ΔNp73, NANOG, SOX2 et ID1 dans les cellules leucémiques primaires résistantes à court terme. Ces résultats sont en corrélation avec ce que nous avons observé dans les cellules résistantes de LAM, où BMPR1A, ΔNp73, NANOG et ID1 semblent être impliqués dans la capacité de résistance des cellules de LAM face à la chimiothérapie. La modulation et le ciblage des éléments de la voie BMP et des gènes associés identifiés au travers de notre étude représentent donc une approche prometteuse pour le développement de stratégies thérapeutiques innovantes et plus efficaces contre les LAM / Acute myeloid leukemias (AML) are heterogeneous hematological malignancies characterized by a clonal proliferation of myeloid blasts which infiltrate the bone marrow, blood and other organs. Identified as the most common type of acute leukemia in adults with 80% of cases, AML is associated with high relapse and poor prognosis where 70% of patients face mortality within one year after diagnosis. Leukemic stem cell (LSCs) presence has been related to resistance to chemotherapeutic agents and relapse in AML. The tumor microenvironment has been described for its key role regulating LSCs through the crosstalk of signaling pathways. Bone Morphogenetic Proteins (BMP) pathway is highly involved in hematopoietic stem cell (HSC) regulation, but has also been recognized to regulate LSCs. Here, we have identified high concentrations of BMP2 and BMP4 in bone marrow (BM) AML samples at diagnosis. Furthermore, we have identified for the first time a new signaling cascade, involving the binding of BMP4 to BMPR1A receptor, which induces the expression of ΔNp73 and NANOG. Activation of this signaling promotes a stem-like phenotype in leukemic cells. Therefore, we hypothesized that this signaling is responsible for the resistant capacity of leukemic cells to chemotherapy. In addition, we have reported BMPR1A/ΔNp73/NANOG as potential AML prognosis markers, due to their overexpression at diagnosis associated to an increased rate of relapse of AML patients within three years. When we analyzed AML samples at relapse, higher levels of ΔNp73 isoform were found compared to patients at diagnosis. Moreover, we have identified high expression of the BMPR1A receptor, ΔNp73, NANOG, SOX2 and ID1 in short-term resistant primary leukemic cells. These results correlate with what we observed in AML resistant cells, where BMPR1A, ΔNp73, NANOG and ID1 seem to be implicated in driving the resistant capacity of AML cells to drug therapy. Therefore, modulation and targeting of the BMP pathway elements and related genes identified with our study, represent a promising approach towards the development of new and more effective therapeutic strategies against AML

ZNF217 est un oncogène codant pour un facteur de transcription de la famille Krüppel-like. Nos objectifs sont d'explorer le rôle de l'oncogène ZNF217 dans le développement de métastases du cancer du sein à tropisme osseux et la valeur pronostique ainsi que les fonctions d'une nouvelle isoforme de ZNF217. Nous avons identifié que de forts niveaux d'expression de l'ARNm de ZNF217 dans les tumeurs primitives du sein pourrait être un indicateur d'un développement ultérieur de métastases osseuses. Nous avons montré que ZNF217 est un nouvel activateur de la voie BMP et que l'inhibition de cette voie permet de reverser les propriétés métastatiques des cellules ZNF217 positives in vitro (migration, invasion et chimiotactisme vers des cellules osseuses). In vivo chez la souris, les cellules ZNF217-positives de cancer du sein développent très rapidement des métastases ostéolytiques. Dans notre deuxième axe de travail, nous avons prouvé l'existence de l'isoforme ZNF217-?E4 et montré qu'elle possède une valeur de mauvais pronostic dans le cancer du sein ER-a+. Les cellules surexprimant ZNF217-?E4 développent un phénotype encore plus agressif que les cellules possédant la forme WT (prolifération, résistance au paclitaxel), et de manière intéressante, ZNF217-?E4 semble jouer un rôle de régulateur de l'expression de ZNF217-WT. En conclusion, ZNF217 et/ou la voie BMP pourraient représenter des cibles thérapeutiques dans le traitement des cancers du sein ZNF217-positif / ZNF217 is an oncogene encoding for a Krüppel-like transcription factor. Our aims were to explore the roles of the ZNF217 oncogene in the development of breast cancer metastases to the bone and to decipher the prognostic value and the functions of a new ZNF217 isoform. Our work identified that high ZNF217 mRNA expression levels within the primitive breast tumor could represent an indicator for future recurrence to the bone. Further in vitro experiment demonstrated that ZNF217 is a new activator of the BMP pathway and that the inhibition of this pathway could inhibit the metastatic properties of ZNF217-positive breast cancer cells in vitro (migration, invasion, chemotaxis to bone cells). In vivo in mice, ZNF217-positive breast cancer cells developed osteolytic metastases very faster. In our second axis, we have proven the existence of the ZNF217-?E4 isoform and we found that this isoform possesses a prognostic significance associated with a poor prognosis in ER-a+ breast cancer. Furthermore, cells overexpressing ZNF217-?E4 developed a more aggressive phenotype than cells overexpressing ZNF217-WT (proliferation, paclitaxel resistance). Interestingly, ZNF217-?E4 seems to play a regulatory role regarding ZNF217-WT expression. In conclusion, ZNF217 and/or the BMP pathway could represent potential therapeutical targets in the management of ZNF217 positive breast cancer

No description available.