Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des maladies hématologiques hétérogènes caractérisées par une prolifération clonale des blastes myéloïdes qui s’infiltrent dans la moelle osseuse (MO), le sang et d’autres organes. Identifiée comme le type le plus courant de leucémie aiguë chez l’adulte avec 80% des cas, la LAM est synonyme de rechute et de mauvais pronostic, avec 70% des patients étant confrontés à une mortalité dans l’année suivant le diagnostic. La présence des cellules souches leucémiques (CSL) a été associée à une résistance à la chimiothérapie et à une rechute dans la LAM. Le microenvironnement tumoral a été décrit pour son rôle clé dans la régulation des CSL par l’interaction des voies de signalisation. La voie des Bone Morphogenetic Proteins (BMP) est fortement impliquée dans la régulation des cellules souches hématopoïétiques (CSH), mais elle a également été reconnue pour réguler les CSL. Ici, nous avons identifié des concentrations élevées de BMP2 et BMP4 dans la MO des patients atteints de LAM au moment du diagnostic. De plus, nous avons identifié pour la première fois une nouvelle cascade de signalisation impliquant la liaison de BMP4 au récepteur BMPR1A, qui induit l’expression de ΔNp73 et NANOG. L’activation de cette signalisation favorise un phénotype proche des cellules souches dans les cellules leucémiques. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que cette voie est responsable de la capacité de résistance des cellules leucémiques à la chimiothérapie. En outre, nous avons identifié BMPR1A/ΔNp73/NANOG comme marqueurs potentiels du pronostic dans la LAM, en raison de leurs surexpressions au moment du diagnostic associé à une rechute dans les trois ans. Lorsque nous avons analysé des échantillons de LAM lors d’une rechute, nous avons constaté des taux plus élevés de l’isoforme ΔNp73 par rapport à ceux de patients au moment du diagnostic. D’autre part, nous avons identifié une forte expression du récepteur BMPR1A, ΔNp73, NANOG, SOX2 et ID1 dans les cellules leucémiques primaires résistantes à court terme. Ces résultats sont en corrélation avec ce que nous avons observé dans les cellules résistantes de LAM, où BMPR1A, ΔNp73, NANOG et ID1 semblent être impliqués dans la capacité de résistance des cellules de LAM face à la chimiothérapie. La modulation et le ciblage des éléments de la voie BMP et des gènes associés identifiés au travers de notre étude représentent donc une approche prometteuse pour le développement de stratégies thérapeutiques innovantes et plus efficaces contre les LAM / Acute myeloid leukemias (AML) are heterogeneous hematological malignancies characterized by a clonal proliferation of myeloid blasts which infiltrate the bone marrow, blood and other organs. Identified as the most common type of acute leukemia in adults with 80% of cases, AML is associated with high relapse and poor prognosis where 70% of patients face mortality within one year after diagnosis. Leukemic stem cell (LSCs) presence has been related to resistance to chemotherapeutic agents and relapse in AML. The tumor microenvironment has been described for its key role regulating LSCs through the crosstalk of signaling pathways. Bone Morphogenetic Proteins (BMP) pathway is highly involved in hematopoietic stem cell (HSC) regulation, but has also been recognized to regulate LSCs. Here, we have identified high concentrations of BMP2 and BMP4 in bone marrow (BM) AML samples at diagnosis. Furthermore, we have identified for the first time a new signaling cascade, involving the binding of BMP4 to BMPR1A receptor, which induces the expression of ΔNp73 and NANOG. Activation of this signaling promotes a stem-like phenotype in leukemic cells. Therefore, we hypothesized that this signaling is responsible for the resistant capacity of leukemic cells to chemotherapy. In addition, we have reported BMPR1A/ΔNp73/NANOG as potential AML prognosis markers, due to their overexpression at diagnosis associated to an increased rate of relapse of AML patients within three years. When we analyzed AML samples at relapse, higher levels of ΔNp73 isoform were found compared to patients at diagnosis. Moreover, we have identified high expression of the BMPR1A receptor, ΔNp73, NANOG, SOX2 and ID1 in short-term resistant primary leukemic cells. These results correlate with what we observed in AML resistant cells, where BMPR1A, ΔNp73, NANOG and ID1 seem to be implicated in driving the resistant capacity of AML cells to drug therapy. Therefore, modulation and targeting of the BMP pathway elements and related genes identified with our study, represent a promising approach towards the development of new and more effective therapeutic strategies against AML

No description available.

Le Dimethyl Ampal Thiolester (DIMATE) est un inhibiteur des aldéhydes déshydrogénases (ALDHs) de type 1 et 3. L’intérêt croissant au cours de ces dernières années pour ces enzymes intra cytoplasmiques que sont les ALDHs, s’explique par leurs utilisations comme marqueurs pour distinguer les cellules souches, saines ou cancéreuses, au sein de différents tissus, comme le tissu hématopoïétique. Le traitement des Leucémies Aiguës Myéloïdes demeure une problématique clinique majeure. En effet, malgré un taux de rémission complète moyen d’environ 70% avec les traitements conventionnels, la survie moyenne des patients porteurs d’une LAM n’excède pas les 50% à 5 ans. A ce titre, le DIMATE, semble être un médicament d’avenir. Le DIMATE présente une toxicité majeure sur plusieurs lignées leucémiques humaines et sur des cellules souches leucémiques issues de patients. De manière remarquable, le DIMATE à ces doses anti-leucémiques présente une innocuité quasi-totale sur les cellules souches hématopoïétiques saines. In vivo, chez la souris, le DIMATE permet d’éradiquer spécifiquement les cellules leucémiques humaines xénogreffées et présente en monothérapie une efficacité similaire à l’association Cytarabine + Daunorubicine qui constitue le standard thérapeutique actuel. Ces résultats encourageants vont servir de support conceptuel à la mise en place prochaine d’essais cliniques. / The Dimethyl Ampal Thiolester (DIMATE) is a type 1 and 3 Aldehydes Dehydrogenases (ALDHs) inhibitor as an innovating treatment for AML. Interest in ALDH is due to its activity as a marker for identification of stem cell in different tissues. The different species of ALDHs control the levels of the endogenous apoptogenic aldehydes. Cancer cells protect themselves from the apoptogenic effect of these aldehydes by the ALDHs that oxidize them to their non-apoptogenic carboxylic acids. The vast majority of patients with AML achieve complete remission (CR) after standard induction chemotherapy. However, the majority subsequently relapses and dies of the disease. Therefore, AML remains a clinical challenge and new therapies are urgently needed. For this, DIMATE appears as a promising drug. In vitro, DIMATE is a powerful ALDH inhibitor and has a major cytotoxic activity on human AML cell lines. Moreover, DIMATE is highly active against leukemic population enriched in LSCs, but, unlike conventional chemotherapy, DIMATE is not toxic for healthy hematopoietic stem cells which retained after treatment their self-renewing and multi-lineage differentiation capacity. In immunodeficient mice, xenografted with human leukemic cells, DIMATE eradicates specifically human AML cells and spares healthy mouse hematologic cells. Moreover, DIMATE showed the same efficiency than the association Daunorubicin + Cyrabine, which is considered as the gold standard for AML induction. Results from our work open new therapeutic perspectives in AML and provide a conceptual support for initiation of a phase I-II clinical trials, but also innovating cellular therapy.