La mise en oeuvre de systèmes autonomes nécessite le développement et l'utilisation d'architectures logicielles multi-couches qui soient adaptées. Typiquement, une couche fonctionnelle renferme des modules en charge de commander les éléments matériels du système et de fournir des services élémentaires. Pour être robuste, la couche fonctionnelle doit être dotée de mécanismes de protection vis-à-vis de requêtes erronées ou inopportunes issues de la couche supérieure. Nous présentons une méthodologie pour tester la robustesse de ces mécanismes. Nous définissons un cadre général pour évaluer la robustesse d'une couche fonctionnelle par la caractérisation de son comportement vis-à-vis de requêtes inopportunes. Nous proposons également un environnement de validation basé sur l'injection de fautes dans le logiciel de commande d'un robot simulé. Un grand nombre de cas de tests est généré automatiquement par la mutation d'une séquence de requêtes valides. Les statistiques descriptives des comportements en présence de requêtes inopportunes sont analysées afin d'évaluer la robustesse du système sous test.

La mise en oeuvre de systèmes autonomes nécessite le développement et l'utilisation d'architectures logicielles multi-couches qui soient adaptées. Typiquement, une couche fonctionnelle renferme des modules en charge de commander les éléments matériels du système et de fournir des services élémentaires. Pour être robuste, la couche fonctionnelle doit être dotée de mécanismes de protection vis-à-vis de requêtes erronées ou inopportunes issues de la couche supérieure. Nous présentons une méthodologie pour tester la robustesse de ces mécanismes. Nous définissons un cadre général pour évaluer la robustesse d'une couche fonctionnelle par la caractérisation de son comportement vis-à-vis de requêtes inopportunes. Nous proposons également un environnement de validation basé sur l'injection de fautes dans le logiciel de commande d'un robot simulé. Un grand nombre de cas de tests est généré automatiquement par la mutation d'une séquence de requêtes valides. Les statistiques descriptives des comportements en présence de requêtes inopportunes sont analysées afin d'évaluer la robustesse du système sous test. / The implementation of autonomous systems requires the development and the using of multi-layer software architecture. Typically, a functional layer contains several modules that control the material of the system and provide elementary services. To be robust, the functional layer must be implemented with protection mechanisms with respect to erroneous or inopportune requests sent from the superior layer. We present a methodology for robustness testing these mechanisms. We define a general framework to evaluate the robustness of a functional layer by characterizing its behavior with respect to inappropriate requests. We also propose an validation environment based on fault injection in the control software of a simulated robot. A great number of test cases is generated automatically by the mutation of a sequence of valid requests. The descriptive statistics of the behaviors in the presence of inappropriate requests are analyzed in order to evaluate the robustness of the system under test.

Le Dimethyl Ampal Thiolester (DIMATE) est un inhibiteur des aldéhydes déshydrogénases (ALDHs) de type 1 et 3. L’intérêt croissant au cours de ces dernières années pour ces enzymes intra cytoplasmiques que sont les ALDHs, s’explique par leurs utilisations comme marqueurs pour distinguer les cellules souches, saines ou cancéreuses, au sein de différents tissus, comme le tissu hématopoïétique. Le traitement des Leucémies Aiguës Myéloïdes demeure une problématique clinique majeure. En effet, malgré un taux de rémission complète moyen d’environ 70% avec les traitements conventionnels, la survie moyenne des patients porteurs d’une LAM n’excède pas les 50% à 5 ans. A ce titre, le DIMATE, semble être un médicament d’avenir. Le DIMATE présente une toxicité majeure sur plusieurs lignées leucémiques humaines et sur des cellules souches leucémiques issues de patients. De manière remarquable, le DIMATE à ces doses anti-leucémiques présente une innocuité quasi-totale sur les cellules souches hématopoïétiques saines. In vivo, chez la souris, le DIMATE permet d’éradiquer spécifiquement les cellules leucémiques humaines xénogreffées et présente en monothérapie une efficacité similaire à l’association Cytarabine + Daunorubicine qui constitue le standard thérapeutique actuel. Ces résultats encourageants vont servir de support conceptuel à la mise en place prochaine d’essais cliniques. / The Dimethyl Ampal Thiolester (DIMATE) is a type 1 and 3 Aldehydes Dehydrogenases (ALDHs) inhibitor as an innovating treatment for AML. Interest in ALDH is due to its activity as a marker for identification of stem cell in different tissues. The different species of ALDHs control the levels of the endogenous apoptogenic aldehydes. Cancer cells protect themselves from the apoptogenic effect of these aldehydes by the ALDHs that oxidize them to their non-apoptogenic carboxylic acids. The vast majority of patients with AML achieve complete remission (CR) after standard induction chemotherapy. However, the majority subsequently relapses and dies of the disease. Therefore, AML remains a clinical challenge and new therapies are urgently needed. For this, DIMATE appears as a promising drug. In vitro, DIMATE is a powerful ALDH inhibitor and has a major cytotoxic activity on human AML cell lines. Moreover, DIMATE is highly active against leukemic population enriched in LSCs, but, unlike conventional chemotherapy, DIMATE is not toxic for healthy hematopoietic stem cells which retained after treatment their self-renewing and multi-lineage differentiation capacity. In immunodeficient mice, xenografted with human leukemic cells, DIMATE eradicates specifically human AML cells and spares healthy mouse hematologic cells. Moreover, DIMATE showed the same efficiency than the association Daunorubicin + Cyrabine, which is considered as the gold standard for AML induction. Results from our work open new therapeutic perspectives in AML and provide a conceptual support for initiation of a phase I-II clinical trials, but also innovating cellular therapy.

L'ARN interférence est un mécanisme d'inhibition post-transcriptionnel, capable de réguler l'expression des gènes. Ce mécanisme endogène, activé par l'intermédiaire de microARN, peut être détourné après transfection de cours fragments d'ARN synthétiques, notamment les siARN. Cette technique autorise ainsi le ciblage spécifique de l'ensemble des gènes composant le génome, dont l'extinction transitoire permet d'étudier à la fois leurs fonctions, mais aussi de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques ou de nouveaux biomarqueurs. Ce très fort potentiel pour la recherche in vitro se retrouve également in vivo, où l'ARN interférence peut être directement utilisé comme agent thérapeutique pour des situations pathologiques telles que les cancers, les infections ou les maladies systémiques. Cependant, la délivrance intra-cytoplasmique des ARN interférents exogènes est nécessaire pour déclencher ce mécanisme de régulation. À l'heure actuelle, en dépit de nombreuses méthodes de transfection développées dans la littérature, cette étape de délivrance reste une limite importante selon les applications envisagées.En ce sens, ces travaux de thèse ont permis de développer un nouveau vecteur à base de nanoparticules lipidiques cationiques, les cLNP, dédié à la transfection cellulaire de siARN. Cette formulation de cLNP a été adaptée, à l'aide d'un plan d'expérience, d'une formulation neutre de LNP permettant l'encapsulation de molécules lipophiles pour des applications en imagerie de fluorescence et/ou de délivrance de médicaments liposolubles. Les caractérisations physico-chimiques des particules cLNP ont démontré une très forte stabilité colloïdale, à la fois pour dans les tampons aqueux et dans les milieux de culture cellulaire complémentés par du sérum. En outre, ces nano-vecteurs se sont avérés extrêmement efficaces pour établir et conserver des liaisons électrostatiques avec des siARN, permettant ainsi d'obtenir rapidement des complexes démontrant une stabilité élevée dans le temps. Les efficacités d'inhibition fonctionnelle de ces nanoparticules ont été testées avec succès sur 3 lignées cellulaires différentes (PC3, HeLa et U2OS). L'ensemble des résultats obtenus confirme le fort potentiel de ce nouveau nano-vecteur, en termes d'inhibition fonctionnelle et d'absence de cytotoxicité, et le positionne parmi les meilleurs agents de transfection commerciaux testés. Ces caractéristiques sont complétées par des capacités de multi-modalité, dont la possibilité d'encapsuler dans le cœur des particules des drogues ou des fluorophores lipophiles. Enfin, des tests préliminaires réalisés sur des cellules considérées comme difficile à transfecter (cellules primaires, cellules non-adhérentes, neurones), ou sur des structures cellulaires tridimensionnelles plus complexes, ouvrent de nouvelles perspectives extrêmement prometteuses. / L'auteur n'a pas fourni de résumé en anglais

Bien qu’elle soit évitable par la vaccination, la grippe saisonnière est responsable annuellement de taux de morbidité et de mortalité élevés. Plusieurs études ont démontré que les facteurs sexuels (gènes et hormones) affectent la susceptibilité des individus aux maladies infectieuses et leur réponse aux vaccins. Toutefois, le sexe est souvent considéré comme une variable de confusion dans les études épidémiologiques, les résultats sont ainsi ajustés pour cette variable, ce qui rend la comparaison entre les deux sexes impossible. Le but de mon mémoire est de synthétiser les preuves existantes sur les différences liées au sexe dans la réponse au vaccin antigrippal. Ceci permettrait d’orienter les recommandations vaccinales qui tiendraient compte du sexe. Par conséquent, nous avons procédé à une revue systématique de la littérature afin d’analyser les données disponibles concernant les différences liées au sexe dans l’immunogénicité, l’efficacité potentielle, l’efficacité réelle et l’innocuité du vaccin contre la grippe saisonnière. Les résultats n’indiquent aucune différence dans l’immunogénicité et l’efficacité réelle du vaccin antigrippal saisonnier entre les sexes. Tandis que les taux de manifestations cliniques inhabituelles (MCI) étaient plus élevés chez les femmes. Enfin, il est nécessaire de disposer de données probantes afin de mieux comprendre les différences liées au sexe dans la réponse au vaccin antigrippal. / Every year, seasonal influenza is an important cause of morbidity and mortality, despite being vaccine-preventable. Several studies have demonstrated that sex factors (genes and hormones) impact individuals’ susceptibility and response to infectious diseases and vaccines. However, most studies do not explicitly assess sex differences in vaccine response despite collecting this data, but rather adjust for sex. The purpose of my dissertation is to synthesize the current evidence on sex differences in response to seasonal influenza vaccine in an attempt to guide sex-specific recommendations in influenza vaccines administration. Therefore, we conducted a systematic review to analyze available evidence on sex differences in immunogenicity, efficacy, effectiveness and/or safety of the seasonal influenza vaccine. Available data show no sex differences in the immunogenicity and effectiveness of seasonal influenza vaccine, while higher rates of adverse events following immunization (AEFIs) seem to occur in females. However, evidence of higher quality is needed to better understand sex differences in response to influenza vaccine.

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maître en droit (LL.M)" / Depuis quelques années, le recours à la biotechnologie dans le secteur de l'alimentation est omniprésent. Les techniques, évoluant au gré de l'avancement de la science, permettent aux gens faisant partie de plusieurs sphères de la société, tels les scientifiques, producteurs, agriculteurs, consommateurs etc., de profiter de ces percées technologiques. Toutefois, afin d'encadrer la commercialisation de ces nouveaux produits alimentaires découlant de cette technologie, un cadre réglementaire devait, il va sans dire, être élaboré. Ce fut le cas de part et d'autre de l'Atlantique. Toutefois, bien qu'appréciée des scientifiques, cette technologie est loin de faire l'assentiment de tous. D'ailleurs, différentes perceptions se reflètent dans les différents cadres réglementaires mis de l'avant, tout aussi bien canadien que français, quant à l'utilisation et la mise en vente des nouveaux aliments. Ce travail décrit les systèmes réglementaires visant la commercialisation des aliments nouveaux tant canadien que français. Par ailleurs, il relate les différents débats, sociologique, éthique, et techniques, dont ces organismes génétiquement modifiés (OGM) sont la cible. / Since the past decades, the use of biotechnology in the industry of novel food was very considerable. This new technique is very useful, and can be easily important for an appreciable quantity of people, like productors, agricultors and consumers. Since it was used in the production of novel food, a new regulatory enforcement was needed. It was done either in France and Canada, but differently. As we know, the different way of life in both countries play an important role in the acceptance of the genetically modified organisms (GMO's). In this thesis, we will give a description of the different regulatory frameworks for food products of biotechnology. Then, we will see what was important, according to the different sociologie and ethics point of view, in the elaboration of these relevant legislation.

Depuis quelques années, le recours à la biotechnologie dans le secteur de l'alimentation est omniprésent. Les techniques, évoluant au gré de l'avancement de la science, permettent aux gens faisant partie de plusieurs sphères de la société, tels les scientifiques, producteurs, agriculteurs, consommateurs etc., de profiter de ces percées technologiques. Toutefois, afin d'encadrer la commercialisation de ces nouveaux produits alimentaires découlant de cette technologie, un cadre réglementaire devait, il va sans dire, être élaboré. Ce fut le cas de part et d'autre de l'Atlantique. Toutefois, bien qu'appréciée des scientifiques, cette technologie est loin de faire l'assentiment de tous. D'ailleurs, différentes perceptions se reflètent dans les différents cadres réglementaires mis de l'avant, tout aussi bien canadien que français, quant à l'utilisation et la mise en vente des nouveaux aliments. Ce travail décrit les systèmes réglementaires visant la commercialisation des aliments nouveaux tant canadien que français. Par ailleurs, il relate les différents débats, sociologique, éthique, et techniques, dont ces organismes génétiquement modifiés (OGM) sont la cible. / Since the past decades, the use of biotechnology in the industry of novel food was very considerable. This new technique is very useful, and can be easily important for an appreciable quantity of people, like productors, agricultors and consumers. Since it was used in the production of novel food, a new regulatory enforcement was needed. It was done either in France and Canada, but differently. As we know, the different way of life in both countries play an important role in the acceptance of the genetically modified organisms (GMO's). In this thesis, we will give a description of the different regulatory frameworks for food products of biotechnology. Then, we will see what was important, according to the different sociologie and ethics point of view, in the elaboration of these relevant legislation. / "Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maître en droit (LL.M)"

Objectifs : Développer un traitement HIFU (High-Intensity Focused Ultrasound) des anomalies placentaires au moyen d’un transducteur torique. Les essais ont été menés à partir d’un modèle ex-vivo, puis la faisabilité, l’efficacité et l’innocuité du traitement a été évaluée sur un modèle de guenons gestantes. Les premières applications thérapeutiques envisagées à l’échelle humaine, concernent le traitement du syndrome transfuseur-transfusé (STT) et les accrétions placentaires pour lesquelles un protocole d’essai clinique a été établi. Matériels et méthodes : Un transducteur torique fonctionnant à 3 MHz et muni d’une cellule d’imagerie échographique intégrée fonctionnant à 7,5 MHz ont été utilisés. Des simulations numériques de séquences de traitement HIFU ont été menées à partir d’une étude préliminaire sur la caractérisation acoustique du tissu placentaire humain. Ces séquences ont été testées au cours d’une étude ex-vivo sur des placentas humains. Deux modèles ex-vivo ont été conçus. Dans un premier temps, un modèle de traitement extracorporis. Dans un second temps, des traitements HIFU ont été réalisés à des distances variables du transducteur, par modification de la taille du ballonnet, afin de simuler un traitement per-césarienne. Le transducteur était placé au contact de la face foetale du placenta afin de simuler la séreuse utérine. A partir des résultats issus de ces essais ex-vivo, un protocole in-vivo sur des guenons gestantes a été mené afin de valider la faisabilité, l’efficacité et l’innocuité de la réalisation de lésions HIFU dans le placenta de guenons gestantes de manière totalement non-invasive. La qualité du monitoring échographique était évaluée au cours des trois études, et corrélée à l’analyse macroscopique. Une étude histologique a également été menée. Résultats : L’atténuation placentaire a été mesurée à partir de 12 échantillons placentaires humains pour un âge gestationnel compris entre 17 et 40 semaines d’aménorrhées (SA). L’atténuation augmentait en fonction de l’âge gestationnel et était compris entre 0,072 et 0,098 Np.cm-1.MHz-1. Lors d’un premier essai ex-vivo, 33 échantillons placentaires humains ont été inclus et soumis à une séquence HIFU, le temps d’insonification était de 55 secondes, la puissance acoustique utilisée était de 90 Watts. Au total, vingt-cinq lésions élémentaires étaient produites pour un diamètre et une profondeur moyens respectifs de 7,1 ± 3,2 et de 8,0 ± 3,1 millimètres. Huit lésions HIFU ont également été produites à partir de la juxtaposition de 6 tirs, pour un diamètre et une profondeur moyenne respectifs de 23,0 ± 5,0 et 11,0 ± 4,7 millimètres. Aucune lésion située en amont de la lésion produite n’a été observée pour une épaisseur de paroi abdominale similaire à celle d’une guenon gestante (10,8 ± 1,7 millimètres). Dans un second temps, 8 placentas humains pour un âge gestationnel compris entre 39 et 40 SA, ont été soumis à une séquence de traitement HIFU sans interposition de paroi abdominale. Le temps d’exposition était de 75 secondes pour une puissance acoustique de 90 Watts. Les lésions placentaires ont été produites à 2 (n=4), 6 (n=4), 7 (n=4) et 8 (n=7) millimètres de la surface du placenta. Au total, 19 lésions placentaires ont été produites, pour un diamètre et une profondeur moyenne respectifs de 14,6 ± 2,1 et de 14,1 ± 2,3 millimètres. Au cours de l’étude in-vivo, 8 guenons ont été incluses pour un âge gestationnel moyen de 72 ± 4 jours. Les puissances acoustiques utilisées étaient de 65, 80, 110 et 120 Watts pour un temps de traitement de 30, 15, 20 et 20 secondes respectivement. Au total 6 lésions placentaires ont été produites à l’issu de 13 insonifications pour des diamètres moyens de 6,4 ± 0,5 mm, 7,8 ± 0,7 mm et une profondeur moyenne de 3,8 ± 1,5 mm [etc…] / Objectives: To develop a High-intensity Focused Ultrasound (HIFU) treatment for placental abnormalities. Trials were first conducted using an ex-vivo model. Then the safety, feasibility and efficacy were demonstrated using a pregnant monkey model. The first therapeutic applications for human concern the treatment of the twin-to-twin transfusion syndrome (TTTS) and placenta accreta, for which, a clinical trial has already been established. Materials and Methods: A toroidal HIFU transducer, with an integrated ultrasound imaging probe was used. Numerical simulations have allowed identifying HIFU treatment parameters based on a preliminary experiment measuring the acoustic attenuation of human placentae. These HIFU parameters were tested during an ex-vivo study on human placentae. Two models were used. First, an extracorporis model of treatment was developed. Second, a percesarean model was developed. HIFU lesions were performed at different distances from the transducer, by adjusting the quantity of water between the transducer and tissues. The transducer was placed in contact with the fetal side of the placenta in order to simulate the uterine serosa. Using the results of these studies, an in-vivo study was conducted in a pregnant monkey model. The aim was to evaluate the feasibility, the efficacy and the harmlessness of the HIFU treatment applied to the placenta non invasively. The ultrasound monitoring was assessed during these three studies, and was correlated to the macroscopic examination. A histological study was also performed. Results: The placental attenuation was measured using 12 placental samples for a gestational age from 17 to 40 weeks of gestation (WG). The attenuation coefficient increased according to the gestational age, and was ranged from 0,072 to 0,098 Np.cm-1.MHz-1. During the first experimental ex-vivo study, 33 human placental samples were included and treated with HIFU. The treatment parameters were an exposure time of 55 seconds and an acoustic power of 90 Watts. Twenty-five HIFU singles lesions were created with an average diameter and depth of 7.1 ± 3.2 and 8.0 ± 3.1 millimeters, respectively. Eight HIFU lesions were also created by juxtaposing 6 single HIFU lesions. The average diameter and depth of these juxtaposed lesions were 23.0 ± 5.0 and 11.0 ± 4.7 millimeters, respectively. No secondary lesion was observed in overlying abdominal tissues. The thickness of these intervening tissues was similar to a pregnant monkey (10.8 ± 1.7 millimeters). In a second set of experiments, 8 human placentae for a gestational age ranging between 39 and 40 weeks were treated without intervening tissues. The time of exposure was 75 seconds and the acoustic power was 90 Watts. The placental lesions were created at 2 (n=4), 6 (n=4), 7 (n=4) and 8 (n=7) millimeters from the surface of the placenta. In total, 19 placental lesions were created with an average diameter and depth of 14.6 ± 2.1 and 14.1 ± 2.3 millimeters, respectively. Eight pregnant monkeys were included in the in-vivo experiments. The average gestational age was 72 ± 4 days. The placenta was treated non-invasively with acoustic powers of 65, 80, 110 and 120 Watts for a time of exposure of 30, 15, 20 and 20 seconds, respectively. In total, 6 placental lesions were created from 13 insonifications. The average diameters and depths of these lesions were 7.8 ± 0.7 and 3.8 ± 1.5 mm, respectively. No significant variation in maternal or fetal parameters was observed. All placental lesions appear hyperechoic in sonograms and well correlated with the macroscopic measurements. The ultrasound monitoring was better invivo when compared with ex-vivo results. The histological examination demonstrated a well delimited lesion of coagulation in all cases

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