Les glioblastomes sont des tumeurs fatales du fait de leur agressivité et du manque de traitements efficaces. La prolifération accrue, le caractère invasif et la résistance à la mort cellulaire du compartiment tumoral des glioblastomes leur confèrent une croissance rapide et une invasion du parenchyme cérébral environnant, à l’origine de leur systématique récidive. De plus, le processus d’angiogenèse au sein de ces tumeurs participe activement au mauvais pronostic en développant une forte vascularisation qui favorise leur croissance.Un peptide vasoactif l’Adrénomédulline (AM), est exprimé de façon ubiquitaire chez l’homme et a de ce fait un large champ d’action à travers l’organisme dont la progression tumorale en agissant de façon autocrine et paracrine via ses récepteurs CLR/RAMP2 et CLR/RAMP3 (« AMR »). Or l’expression de l’AM est corrélée avec le grade des gliomes. De plus, il a été démontré au sein de notre équipe que des anticorps polyclonaux anti-AM développés au laboratoire inhibent la prolifération des cellules gliales tumorales de glioblastomes in vitro ainsi que la croissance tumorale in vivo. Il a également été montré que des anticorps polyclonaux (anti-AMR) dirigés contre les récepteurs de l’AM (CLR, RAMP2 et RAMP3) inhibent in vitro la croissance, la migration et la formation en pseudo-capillaires des cellules endothéliales (HUVECs), suggérant une neutralisation par ces anticorps, de certaines étapes de l’angiogenèse. De même, il a été démontré dans des modèles in vivo que les anticorps anti-AMR inhibent la croissance tumorale en supprimant l’angiogenèse et la croissance des cellules tumorales, suggérant ainsi que les récepteurs de l’AM constitueraient une bonne cible thérapeutique. Ces études ayant été effectuées à partir de lignées cellulaires, nous avons caractérisé le système AM/AMR au sein des composantes gliales et microvasculaires provenant des cultures primaires de glioblastomes de patients puis nous avons testé l’effet de l’AM dans certains phénomènes caractéristiques des glioblastomes comme l’invasion et certaines étapes de l’angiogenèse tumorale. Il résulte de cette étude que l’AM est trois fois plus secrétée par la composante microvasculaire tumorale au sein de laquelle l’AM favorise la migration, l’invasion et l’organisation en pseudo-capillaires. De plus, l’AM favorise l’invasion des cellules de la composante gliale tumorale.Des anticorps capables de reconnaître et neutraliser à la fois l’AM, le CLR, RAMP2 et RAMP3 agissant de la même manière sur la croissance tumorale et l’angiogenèse représenteraient un bénéfice thérapeutique majeure. Le laboratoire a alors développé des anticorps dirigés contre un peptide chimérique constitué de l’enchainement de séquences peptidiques des protéines CLR, RAMP2, RAMP3 et du peptide AM (« AMRc »). Les tests effectués avec les anticorps anti-AMRc nous permettent d’affirmer leur efficacité sur le système AM/AMR. Le traitement par ces anticorps diminue la croissance in vitro et in vivo des cellules tumorales de glioblastomes U87, ainsi que leur migration et leur invasion et la densité vasculaire au sein de xénogreffes, ce qui suggère leur effet sur l’angiogenèse tumorale. De plus, le traitement par ces anticorps augmente la perméabilité du modèle de cellules endothéliale microvasculaires HMECs. Ces résultats très encourageants, nous permettent donc pour le moment de valider la faisabilité du concept d’anticorps développés à partir d’un peptide chimère pour neutraliser le sytème AM/AMR, dans le but d’envisager dans le futur une application thérapeutique. / Glioblastomas are fatal tumors because of their aggressiveness and the lack of effective treatments. The increased proliferation, invasiveness and resistance in cell death of glioblastomas tumoral compartment confer them a fast growth and an invasion of the surrounding cerebral parenchyma, at the origin of glioblastomas systematic recurrence. Furthermore, angiogenesis within these tumors participates actively in the poor prognosis developing a strong vascularization, which favors their growth.Adrenomedullin (AM), is a vasoactive peptide ubiquitously expressed in humans and thus induces multiple biological actions through the body as tumor growth, via autocrine and paracrine activation of its receptors CLR/RAMP2 and CLR/RAMP3 (« AMR »). But AM expression is correlated with gliomas grading and our team demonstrated that polyclonal antibodies « anti-AM » developped in the laboratory inhibited in vitro glioblastoma tumoral cells proliferation and in vivo tumor growth. Polyclonal antibodies (anti-AMR) directed against AM receptors (CLR, RAMP2 and RAMP3) also inhibited in vitro growth, migration and endothelial cells (HUVECs) pseudo-capillar formation, suggesting neutralization of some steps of angiogenesis. Moreover, anti-AMR antibodies inhibited in vivo tumor growth by suppression of angiogenesis, suggesting AM receptors as a therapeutical target.These studies have been done from lineage cells. We thus characterized AM/AMR system within glial and microvascular components from patients glioblastoma primary cultures and we investigated AM impact in some stages of angiogenesis. We showed that AM was three fold higher expressed by microvascular cells in whom AM induces migration, invasion and organization into a meshwork of capillary-like tubular structures. AM increased too, glial tumoral cells migration and invasion.Antibodies able to recognize and neutralize AM, CLR, RAMP2, RAMP3 and acting in tumor growth and angiogenesis would represent a major therapeutic benefit. Then, the laboratory developped polyclonal antibodies directed against one chimeric peptide synthesized with AM, CLR, RAMP2 and RAMP3 peptide sequences (named « AMRc »). The tests made with anti-AMRc antibodies allow us to assert their efficiency on the AM / AMR system. Glioblastoma cell line U87’s growth decreases in vitro and in vivo after treatment with anti-AMRc antibodies, as well as its migration, invasion and vascular density inside tumor xenografts, suggesting an impact in tumor angiogenesis. Furthermore, the treatment with these antibodies increases the microvascular endothelial HMECs permeability. These promising results allow us to validate the feasibility of a concept of antibodies developed against one peptide to neutralize AM/AMR system, in order to envisage a future therapeutic application.

La croissance tumorale et le processus de métastatisation dépendent de la néoformation de vaisseaux sanguins ou néoangiogenèse. Parmi les molécules intervenant dans ce processus, l'adrenomédul1ine (AM) est un peptide, dont l'expression est corrélée à l'agressivité de certaines tumeurs, et qui représente un maillon «clé» dans les interactions entre les cellules tumorales et les cellules du microenvironnement. Les résultats spectaculaires qu'offre le traitement des xénogreffes de cellules issues de glioblastomes (GBM) humains par les anticorps dirigés contre l'AM ou son récepteur sont très encourageants, puisque la tumeur traitée régresse en quelques semaines, la vascularisation tumorale s'en trouve touchée de manière spécifique. C'est dans ce contexte, que nous avons choisi de poursuivre notre travail sur les mécanismes d'action de l'AM dans la néoangiogenèse. Grâce à des études in vitro et in vivo, nous avons pu montrer que l'AM est impliquée dans plusieurs étapes de la néoangiogenèse tumorale : migration des cellules endothéliales, stabilisation des contacts endothéliaux et endothélio-péricytaires, recrutement des cellules mésenchymateuses. Nos résultats démontrent que nous sommes en présence d'une molécule d'AM qui agit sur diverses cibles moléculaires et cellulaires, régulant la stabilité du complexe d”adhésion intercellulaire VE-cadhérine/-caténine, nécessaire à la protection des interactions homotypiques et hétérotypiques de l°endothélium nouvellement formé. Ainsi, l'étude des mécanismes d'action de l'AM réalisée pennettra d'établir ue stratégie thérapeutique autour de l'AM. / Tumoral growth and process of metastatization depend on the formation of new blood vessels or angiogenesis. Among the molecules implicated in this process, adrenomedullin (AM) is a peptide, which expression is correlated with the aggressiveness of tumors, and which represents a "key" link in the interactions between tumoral cells and the microenvironment cells. The spectacular results offered by the treatment of human glioblastoma (GBM) xenograft by antibodies directed against the AM or its receptor are very encouraging, as the treated tumor declines in some weeks, and the tumoral vascularization is also touched in a specific way. In this context, we chose to pursue our work on the mechanisms of action of AM in angiogenesis. In vitro and in vivo studies showed that AM is involved in several stages of tumoral angiogenesis : migration of endothelial cells, stabilization of endothelial contacts, stabilization of the pericyte coverage, recruitment of multipotent cells. Our results demonstrate that we are in presence of a molecule of AM which acts on diverse molecular and cellular targets, regulating the stability of the VE-cadherin/β-catenin complex, required for the protection of the homotypics and heterotypics interactions of the newly formed endothelium. The study of the mechanisms of action of AM realized will allow us to establish a therapeutic strategy around AM.

Le cancer du sein est la première cause de mortalité chez la femme par cancer. Différents travaux ont montré l’implication des fibroblastes associés au cancer (CAFs) dans la résistance thérapeutique, ainsi que leur rôle dans le développement de cancer du sein. L’adrénomédulline (AM) joue un rôle crucial dans la croissance des tumeurs. Dans notre étude, nous nous sommes interrogés sur l’apport de l’AM sécrétée par la composante majeure du stroma tumoral les CAFs, dans le développement du cancer du sein. Dans cette étude nous avons montré que les CAFs isolés à partir des tumeurs issues du cancer du sein, présentent une augmentation de l’expression du système d’AM (AM et ses récepteurs) par rapport aux fibroblastes non activés (NHDFs). Nos études dans le modèle d’angiogenèse in vivo montrent que les CAFs sont plus compétents à mettre en place une vascularisation stable et fonctionnelle par rapport aux NHDFs. Cependant, le traitement des souris avec des anticorps anti récepteurs de l’AM (αAMRs) bloque la vascularisation. De plus, les xénogreffes issues du mélange MCF-7/CAFs génèrent des tumeurs plus importantes par rapport aux tumeurs issues de MCF-7 seules ou combinées aux NHDFs. Les souris traitées par voie i.p. avec des αAMRs ou l’antagoniste AM22-52, montrent une inhibition de la croissance tumorale des xénogreffes. Les études immunohistochimiques montrent une vascularisation bien établie chez le groupe MCF-7/CAFs, qui est altérée suite au blocage du système de l’AM.Notre étude montre le rôle important de l’AM sécrétée par les CAFs dans le processus de la tumorigenèse du cancer du sein. / Breast cancer is the leading cause of death among women with cancer. Various studies have shown the involvement of cancer associated fibroblasts (CAFs) in this therapeutic resistance and their role in the development of the tumor. Adrenomedullin (AM) plays a critical role in tumor growth. In our study, we asked about the contribution of AM secreted by the major component of the tumor stroma CAFs in breast cancer development. In this study, we demonstrate that CAFs isolated from tumors derived from breast cancer, showed an increase in the expression of AM (AM and its receptors) compared to non-activated fibroblasts (NHDFs). Our studies in vivo angiogenesis model shows that CAFs are more competent to set-up a stable and functional vasculature compared to NHDFs. However, treatment of mice with antibodies anti AM receptor (αAMRs) blocks vascularization, indicating the role of AM secreted by CAFs in the establishment of neovascularization. Additionally, xenografts from MCF-7 mixture / CAFs generate larger tumors compared to tumors from MCF-7 alone or combined with NHDFs. Mice treated, mice treated by intra-peritoneal (i.p.) injection with αAMRs or antagonist AM22-52, show inhibition of tumor growth of xenografts. Immunohistochemical studies show an established vasculature in the MCF-7 / CAFs group, which is impaired due to the blocking of the AM system.Our study shows the important role of the AM secreted by CAFs in the process of breast cancertumorigenesis. It provides an evidence of the effectiveness of a therapy anti-AM, which will target as one of the most predominant components of breast cancer tumor microenvironment.

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer rare et de mauvais pronostic. Le diagnostic de MPM restant difficile à ce jour, nous avons tout d'abord évalué l'intérêt de l'analyse du transcriptome, à partir des cellules présentes dans le liquide pleural, à des fins diagnostiques. Si cette approche parait faisable, ses contraintes techniques la rendent incompatibles avec une utilisation en routine. Notre deuxième axe de travail s'est inscrit dans le domaine du traitement local du MPM, avec l'évaluation de l'administration intrapleurale (IP) de deux molécules de chimiothérapie : le pemetrexed et le lipoplatine. Les résultats sur modèle animal montrent que les profils pharmacocinétiques de ces deux molécules sont significativement différents entre une administration intraveineuse et une administration IP. Dans l'optique d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, nous avons évalué la voie de l'adrénomédulline (AM) dans le MPM. L'AM et ses récepteurs sont conjointement exprimés dans les biopsies pleurales de MPM. In vitro, l'AM augmente les capacités de prolifération, de migration et d'invasion des cellules de MPM, par l'intermédiaire de la voie des MAPK. L'inhibition de l'AM ou de ses récepteurs apparait comme une stratégie thérapeutique prometteuse dans le MPM, de part ses effets directs sur les cellules néoplasiques, mais aussi ses effets indirects, via une inhibition de l'angiogénèse et de la lymphangiogénèse tumorale (in vivo). Enfin, nous avons évalué de nouveaux critères de jugement pour les essais cliniques de phase II. Nous avons montré que le taux de survie sans progression à 9 semaines est le critère le plus performant pour prédire la survie globale. / Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare cancer with poor prognosis. As MPM diagnosis remains difficult today, we first assessed the potential value of transcriptome analysis, from cells in pleural fluid, with diagnostic purpose. If this approach looks feasible, its technical constraints make it incompatible with routine practice. The second axis of our work concerned MPM local treatment, with the assessment of intrapleural (IP) administration of two chemotherapy drugs: pemetrexed and lipoplatin. Results obtained in an animal model show that the pharmacokinetic profiles of these two drugs are significantly different between intravenous and IP administration. With the goal of identifying new therapeutic targets, we explored the adrenomedullin (AM) pathway in MPM. AM and its receptors are jointly expressed in pleural biopsies from MPM. Moreover we demonstrated in vitro that AM increases the proliferation, migration and invasion abilities of MPM cells, through the MAPK signaling pathway. Inhibition of AM or its receptors appears as a promising therapeutic strategy, because of its direct effects on malignant cells, but also its indirect effects, via tumor angiogenesis and lymphangiogenesis inhibition (in vivo). Finally, we assessed new endpoints for phase II clinical studies. We showed that the progression-free survival rate at 9 weeks is the most performant criterion to predict overall survival.

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur rare et agressive qui se développe au niveau de la plèvre.L'Adrénomedulline (AM) est un peptide de 52 acides aminés. Il intervient dans plusieurs processus physiologiques et physiopathologiques. Il est surexprimé dans plusieurs tumeurs où il joue un rôle important dans la croissance tumorale.Dans un premier temps nous avons montré que l'AM et ses récepteurs sont exprimés dans des biopsies de patients atteints de MPM suggérant son implication dans la croissance tumorale du MPM. In vitro l'incubation de lignées de MPM: H2452 et MSTO_211H avec des anticorps αAM ou αAMR inhibent la prolifération, l'invasion et la migration cellulaires. In vivo, le traitement avec un anticorps αAM ou l'antagoniste AM22-52, inhibe la croissance tumorale des xénogreffes de MSTO_211H par rapport au groupe contrôle. L'analyse histologique montre une augmentation significative de l'apoptose et une diminution importante de la vascularisation chez les tumeurs traitées par rapport aux tumeurs contrôles. Ces résultats démontrent le rôle important joué par l'AM dans la croissance tumorale du MPM et fait du système de l'AM une cible thérapeutique potentielle.Dans un deuxième temps, Nous avons émis l'hypothèse de la transactivation de l'EGFR par l'AM. Notre hypothèse s'est concrétisée dans la mesure où L'inhibition de l'EGFR par un inhibiteur spécifique l'AG1478 abolie l'activation de ERK par l'AM,La phosphorylation de l'EGFR par l'AM,La neutralisation de l'EGFR avec son propre anticorps inhibe la phosphorylation par l'AM suggérant une activation ligand dépendante. Ces résultats nous permettent de mieux comprendre le mécanisme d'action de l'AM. / Malignant pleural mesothelioma (MPM) grows aggressively in the thoracic cavity without curative possibilities, underlining the need for new therapeutic targets. Adrenomedullin (AM), a multifunctional peptide, is highly expressed in several tumors and plays an important role in angiogenesis and tumor. In the first part of our work, QRT-PCR showed an increase of AM mRNA levels in MPM when compared to normal pleura tissue. Immunohistochemically, AM and its receptors were localized in the carcinomatous epithelial compartment of MPM. The MPM cell lines H2452 and MSTO_211H expressed AM with a significant increase under hypoxia. The proliferation, migration and invasion of MPM cells are decreased by anti-AM and anti-AM receptors antibodies (αAM and αAMR) supporting that MPM cells can be regulated by AM. In vivo, αAM and AM22-52 antagonist therapies of MSTO_211H xenografts blocked angiogenesis and stimulated apoptosis, resulting in tumor regression. Histologic examination of treated tumors showed evidences of disruption of tumor vasculature. These findings highlight the implication of the AM pathway in the MPM growth and in neovascularization by supplying/amplifying signals essential for pathologic neoangiogenesis and lymphangiogenesis.In the second part of this work, we reported that the EGFR becomes rapidly tyrosine-phosphorylated upon stimulation of lung cancer cells lines with AM, suggesting that there is an intracellular mechanism for transactivation. Specific inhibition of EGFR function by the AG1478 or EGFR blocking antibody suppressed MAPK activation. These results suggest strongly a ligand-dependent mechanism of EGFR transactivation by AM.

En dépit de nombreux essais thérapeutiques, les syndromes septiques sont la première cause de mortalité en service de soins intensifs. La population septique étant très hétérogène, une meilleure caractérisation des patients serait essentielle afin de mieux individualiser et cibler les thérapeutiques potentiellement bénéfiques. Une approche multiparamétrique de l'utilisation des biomarqueurs est une alternative qui viserait à appréhender la situation de manière plus globale. Notre travail s'inscrit dans ce contexte au travers de l'étude plus spécifique de la défaillance des systèmes cardio-vasculaire et immunitaire. Au-delà de la confirmation de l'intérêt des biomarqueurs présentement étudiés (prohormones cardio-vasculaires et PD-1) dans la prédiction de la mortalité et du risque d'infections nosocomiales, nos résultats apportent des éléments nouveaux. Nous avons montré que (1) la sur-expression des molécules PD-1 est associée à l'énergie leucocytaire, (2) un même biomarqueur peut apporter une information différente au cours du temps, (3) l'information apportée par l'analyse simultanée de deux biomarqueurs est supérieure à celle de la somme de leurs valeurs individuelles, et (4) l'expression dynamique d'un biomarqueur est meilleure que son expression à un temps donné. Au total, notre travail illustre l'intérêt potentiel d'un panel de biomarqueurs pour mieux appréhender la complexité des états septiques et leur rapide évolution. Il reste néanmoins à développer des outils biostatistiques capables de donner au clinicien une vision globale en temps réel des processus en cours. Cela constituera une étape clé pour mieux stratifier et cibler les prochains essais cliniques dans le domaine.

L’adrénomédulline (AM) est un des principaux facteurs de croissance impliqués dans la formations de nouveaux vaisseaux. L’AM est responsable de la formation de jonctions adhérentes stables entre cellules endothéliales vasculaires via le maintien d’un état déphosphorylé du complexe d’adhésion VE-cadhérine/caténines. La phosphorylation de tyrosines est un évènement régulé par un équilibre entre protéine tyrosine kinases et protéine tyrosine phosphatases (PTP). Peu de choses sont encore connues sur le rôle des PTPs dans les voies de signalisation de l’AM au niveau des cellules endothéliales. La SHP2 a été décrite comme étant capable de déphosphoryler le complexe d’adhésion. Son association avec la β-caténine lui permet de contrôler le niveau de phosphorylation du complexe et de maintenir l’association entre VE-cadhérine et caténines. Nous avons ainsi émis l’hypothèse selon laquelle l’AM puisse agir sur la SHP2 permettant ainsi le contrôle de la formation du complexe d’adhésion VE-cadhérine-β-caténine. Nos travaux ont mis en évidence une augmentation de l’activation de la SHP2 induite par l’AM dans les cellules endothéliales entrainant sa localisation au niveau de la membrane et la stabilisation de l'adhésion cellulaire induite par la VE-cadhérine en réduisant le niveau de phosphorylation de cette dernière. Le blocage de la SHP2 entraine des effets opposés avec une inhibition de la déphosphorylation induite par l’AM de la VE-cadhérine sur les tyrosines 731 et 658. En résumé, l’AM régule l’activité de la SHP2 via sa phosphorylation sur la tyrosine 542 ce qui entraine une stabilisation des contacts cellules-cellules via une diminution de la phosphorylation de la VE-cadhérine. / Adrenomedullin (AM) is one of the main factors in the formation of tumor neo-vessels. It's responsible for stable adherent junction formation between vascular endothelial (VE) cells by maintaining VE-cadherin/catenins adhesion complex in a dephosphorylated status. Indeed, AM blockade induces phosphorylation of VE-cadherin in tyrosine 731, which is followed by disruption of VE-cadherin-mediated cell-cell contacts of endothelial cells (ECs), thereby leading to EC adhesion loss and tumor vessels disruption. Tyrosine phosphorylation events are controlled by the balance of activation of protein tyrosine kinases and protein tyrosine phosphatases (PTPs). Little is known about the role of endogenous PTPs in AM signaling in ECs. SHP2 is capable of dephosphorylating the complex. Its association with β-catenin allows it to control the dephosphorylated steady state of the complex and to maintain the VE-cadherin/β-catenin association. To study the mechanism of AM on the inter-endothelial junction stabilization, we hypothesized that AM may act on SHP2 allowing a control upon formation of VE-cadherin-β-catenin complex. In this study, we found that SHP2 activity is markedly increased by AM. In ECs, AM-induced phospho-SHP2 Y542 activity to localize at the human umbilical vein endothelial cell membrane and stabilizes VE-cadherin-mediated cell-cell adhesions by reducing VE-cadherin tyrosine phosphorylation. SHP2 inhibition causes opposite effects with inhibiting AM-induced dephosphorylation of VE-cadherin at Y731 and Y658. In summary, AM regulates SHP2 activity through phosphorylation of Y542, which stabilizes cell-cell adhesions through reducing tyrosine phosphorylation of VE-cadherin.

En dépit de nombreux essais thérapeutiques, les syndromes septiques sont la première cause de mortalité en service de soins intensifs. La population septique étant très hétérogène, une meilleure caractérisation des patients serait essentielle afin de mieux individualiser et cibler les thérapeutiques potentiellement bénéfiques. Une approche multiparamétrique de l’utilisation des biomarqueurs est une alternative qui viserait à appréhender la situation de manière plus globale. Notre travail s’inscrit dans ce contexte au travers de l’étude plus spécifique de la défaillance des systèmes cardio-vasculaire et immunitaire. Au-delà de la confirmation de l’intérêt des biomarqueurs présentement étudiés (prohormones cardio-vasculaires et PD-1) dans la prédiction de la mortalité et du risque d’infections nosocomiales, nos résultats apportent des éléments nouveaux. Nous avons montré que (1) la sur-expression des molécules PD-1 est associée à l’énergie leucocytaire, (2) un même biomarqueur peut apporter une information différente au cours du temps, (3) l’information apportée par l’analyse simultanée de deux biomarqueurs est supérieure à celle de la somme de leurs valeurs individuelles, et (4) l’expression dynamique d’un biomarqueur est meilleure que son expression à un temps donné. Au total, notre travail illustre l’intérêt potentiel d’un panel de biomarqueurs pour mieux appréhender la complexité des états septiques et leur rapide évolution. Il reste néanmoins à développer des outils biostatistiques capables de donner au clinicien une vision globale en temps réel des processus en cours. Cela constituera une étape clé pour mieux stratifier et cibler les prochains essais cliniques dans le domaine. / Septic syndromes remain the leading cause of death in the intensive care units despite numerous clinical trials. Septic patients constitute a very heterogeneous population. Therefore improved characterisation of patients in order to better target and personalize potential new therapeutics is highly desirable. A multiparametric biomarker-based approach could be an attractive alternative to obtain a global view of the pathophysiologic situation. In this context, we worked specifically on cardio-vascular and immune dysfunctions. We first confirmed the predictive value of biomarkers for mortality or nosocomial infections, and showed new elements. We observed that (1) PD-1 overexpression is associated with leukocyte anergy, (2) one biomarker could give different information over time, (3) information provided by the association of two biomarkers is more interesting than the addition of their individual values, and (4) dynamic expression of one biomarker is more informative than its expression at a given time point. Finally, our results illustrate the potential interest of biomarker panels to improve our understanding of the septic syndrome complexity and to reflect their rapid evolution. Consequently, next step will depend on our capacity to develop biostatistic tools that enable clinicians to get, in real time, a global view of the process over time. This key step is likely necessary to decrease the heterogeneity of septic patient population in order to better stratify and target next clinical trials in the field.

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