New methodologies for the efficient syntheses of 4,4-difluoro-4-bora-3a,4adiaza- s-indacenes (BODIPYs) and rosamines were developed. A serendipitous discovery led to a new reaction which afforded BODIPYs in high yields. Systematic studies of the kinetics and mechanisms of the new reaction were performed. A series of BODIPYs were successfully prepared using the new approach. A simple and efficient synthesis of rosamines with cyclic-amine substituents was devised. These new rosamines showed interesting anti-tumor activities. Several types of novel fluorescent compounds were prepared. Highly fluorescent GFP-chromophore analogs were designed and synthesized. The correlation between the optical properties and the structures was investigated. New pyronin dyes with mesoheteroatom substituents were efficiently prepared. The fluorescence properties of these compounds were highly dependent on the nature of the meso-substituents. A set of BODIPY dyes that fluoresce brightly above 600 nm were made. They were then used as acceptors to prepare water-soluble through-bond energy transfer cassettes. All the cassettes had complete energy transfer and high quantum yields in MeOH. A few also had good fluorescence properties in aqueous media and even on proteins. The through-bond energy transfer cassettes were used to monitor protein-protein interactions. In order to test our hypothesis, an artificial protein interaction system was built by utilizing the biotin/(strept)avidin interactions. Thus Atto425-BSA-biotin, streptavidin-cassette1 and avidin-cassette2 were prepared. The interactions between Atto425-BSA-biotin and cassette labeled (strept)avidin were successfully detected in vitro and in living cells by fluorescence techniques.

Le travail présenté dans ce mémoire avait pour but de synthétiser de nouvelles molécules dontl’architecture donne accès à des complexes organométalliques fluorescents aux propriétésintéressantes pour le photovoltaïque et la théranostique. Ce projet a donc abordé plusieurs pointsprincipaux.La première partie a été consacrée à la synthèse de nouveaux complexes organométalliquesphotoniques à base de titanocènes et de métalloporphyrines visant à la conception de cellulessolaires. Après une brève introduction, nous avons présenté la synthèse des complexes de titane etde métalloporphyrines dans le premier chapitre. En particulier, nous avons décrit la synthèse descomposés modèles et les difficultés rencontrées lors du passage aux dérivés porphyriniques.Cependant, au grès des résultats et des opportunités, le projet a été peu à peu tourné versl’application de ce type d’objet « complexe organométallique – fluorophore » au domaine médicalet plus particulièrement de la théranostique.La deuxième partie de ce manuscrit traite de l’application de ce type de composés à la théranostiqueet plus précisément aux théranostiques optiques. Elle commence par une introduction détaillée quidéfinit les enjeux de cette thématique émergente autant du point de vue de l’imagerie que de lathérapie. Dans le deuxième chapitre, nous avons présenté la synthèse d’agents théranostiquesprésentant un fragment métallique à activité thérapeutique lié à un BODIPY, sonde fluorescenteconnue pour ses propriétés optiques intéressantes. Leur caractérisation et l’étude de leurs propriétésbiologiques sont également décrites. Le troisième chapitre porte sur la synthèse de complexeshétérobimétalliques incorporant des métaux d’intérêt pour l’oncologie. Ces complexes sontégalement développés pour la recherche d’agents théranostiques. Le ligand utilisé pour l’imageriemédicale est la porphyrine. Ce chapitre inclut aussi les études photophysiques de nos complexes. / The goal of my PhD thesis was to synthesize new molecules, which give access to fluorescentorganometallic complexes with interesting properties for photovoltaic and theranostic. In thisproject, several main points have been studied.The first part of this manuscript concerns the synthesis of new metallocene and metalloporphyrinsbasedorganometallic complexes to the design of solar cells. After a short introduction, wepresented the synthesis of titanium complexes and metalloporphyrins in the first chapter. Inparticular, we described the synthesis of model compounds and the difficulties encountered duringthe transition to porphyrin derivatives. However, in view of results obtained and opportunities, theproject has gradually turned towards the application of this type of object « organometallic complex- fluorophore » to the medical field and more particularly the theranostic.The second part of this manuscript describes the application of this type of compounds to thetheranostic field and more specifically the optical theranostic. It begins with a detailed introductionthat defines the challenges of this emerging topic both from the point of view of the imaging astherapy. In the second chapter, we presented the synthesis of theranostic agents including a metalfragment with therapeutic activity linked to a BODIPY, a fluorescent probe known for itsinteresting optical properties. Their characterization and study of their biological properties are alsodescribed. The third chapter focuses on the synthesis of heterobimetallic complexes incorporatingmetals of interest in oncology. These complexes are also being developed for research theranosticagents. The ligand used for medical imaging is the porphyrin. This part also includes thephotophysical studies of our complexes.

Lors de ces trois années de thèse, le développement de nouvelles molécules luminescentes, reposant sur la stabilisation d’un squelette dibenzoBODIPY a été réalisé. Dans un premier temps, la modulation des propriétés photophysiques a été effectuée (par introduction de groupement aromatique et/ou donneur soit lors de la formation du dibenzoBODIPY, soit par couplage croisé). Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la synthèse de dibenzoBODIPYs dissymétriques. La dissymétrie des composés a été réalisée soit par condensation mixte de dicétone soit par mono-couplage des dibenzoBODIPYs. L’utilisation de ces derniers a permis d’obtenir des dibenzoBODIPYs chiraux (soit par formation de liaison C-B, soit par formation de liaison B-O). La mono-fonctionnalisation intramoléculaire par le groupement phénol formé in situ est la première à ce jour. Enfin la formation de nouveau BODIPYs β-fusionnés par un hétérocycle a été entrepris. Nous avons synthétisé le premier BODIPY β-fusionné par un benzofurane. / During this PhD, the development of new luminescent molecules based on the stabilization of a dibenzoBODIPY scaffold was performed. Firstly, the modulation of the photophysical properties was carried out by the introduction of an aromatic and/or a donor group, either during the formation of dibenzoBODIPY or by cross-coupling. Secondly, we were interested in the synthesis of asymmetrical dibenzoBODIPYs. The dissymmetry of compounds was done either by mixed condensation of a diketone or by dibenzoBODIPYs mono-coupling. The use of the latters yielded chiral dibenzoBODIPYs either by C-B bond formation, or by B-O bond formation. Intramolecular mono-functionalization phenol formed in situ has never been reported so far. Finally, the synthesis of β‑fused BODIPYs with a heterocycle was undertaken. We synthesized the first β‑fused BODIPYs by a benzofuran

[ES] La terapia fotodinámica (PDT) y la terapia fototérmica (PTT) son alternativas prometedoras, poco invasivas y muy localizadas a los tratamientos tradicionales contra el cáncer. Ambas se basan en la acción de transductores de energía lumínica (fotosensibilizadores, PS o agentes fototérmicos, PTA) responsables de la transducción de la energía lumínica en mediadores químicos o energía térmica, respectivamente, y la consiguiente destrucción de los tejidos tumorales. En la PDT, la activación con luz de un PS, genera oxígeno singlete y otras especies de oxígeno reactivo (ROS) al reaccionar con el oxígeno molecular, y destruyendo los tejidos tumorales y su microvasculatura. El éxito de esta terapia se basa en la elección de un PS óptimo que absorba luz de la longitud de onda apropiada para penetrar suficientemente en los tejidos y que tenga las propiedades fotofísicas adecuadas. En este trabajo hemos sintetizado un panel de cinco PS del tipo BODIPY, tres de ellos completamente nuevos, y hemos caracterizado su estructura y actividad fotodinámica y citotóxica. En la terapia fototérmica, la irradiación de PTAs que actúan como transductores de la energía lumínica en energía térmica, provoca un aumento de temperatura localizado capaz de dañar las estructuras celulares, destruyendo el tejido tumoral y activando respuestas inmunitarias. En este trabajo utilizamos como PTAs nanopartículas de oro, que se caracterizan por sus propiedades ópticas únicas. En concreto utilizamos nanoestrellas de oro (AuNSt) cuya banda de resonancia de plasmón localizada (LSPR) se localiza en la región del infrarrojo cercano (NIR) del espectro electromagnético. La morfología y composición de las AuNSts provoca un fuerte aumento del campo electromagnético a su alrededor cuando sus electrones de conducción se excitan con luz NIR. Este efecto, además de provocar grandes aumentos de temperatura en su superficie, facilita la absorción multifotónica de ciertos compuestos orgánicos fotolábiles, lo que permite el desarrollo de nanodispositvos capaces de combinar la acción de la hipertermia localizada con la fotodisociación molecular para la liberación controlada de fármacos. En este contexto se desarrollaron cinco sistemas diferentes capaces de ejercer una acción sinérgica en sistemas celulares entre la PTT y la quimioterapia. Dos de ellos utilizan AuNSts para la activación de prodrogas de doxorrubicina (DOX) modificacadas con enlaces fotolábiles de tipo 2-nitrobencílico. El siguiente sistema utiliza AuNSts recubiertas de una capa mesoporosa de sílice (AuNSt@mSiO2), cargadas con DOX, y selladas con una puerta de parafinas termosensibles para la liberación de la DOX mediante el calor generado con la irradiación NIR. El cuarto sistema utiliza las mismas AuNSt@mSiO2 cargadas con DOX, pero selladas con un derivado voluminoso de polietilenglicol que contiene el espaciador fotolábil 2-nitrobencílico, para la liberación de la droga por la fotodisrupción molecular de este espaciador por absorción multifotónica. El último sistema utiliza nanopartículas de tipo Janus formadas por AuNSts funcionalizadas con un derivado del ácido succínico que contiene el espaciador 2-nitrobencílico y nanopartículas mesoporosas de sílice cargadas con DOX y funcionalizadas con un complejo supramolecular benzimidazol-ß-ciclodextrina sensible al pH. La fotodisrupción del enlace fotolábil, libera el mensajero químico (ácido succínico) que protonará la puerta sensible a pH, liberando la DOX. Se caracterizó la estructura, composición y actividad de todos los sistemas tanto in vitro como en sistemas celulares, obteniendo resultados sinérgicos entre la hipertermia localizada y la liberación intracelular de DOX, fotoinducida por luz NIR, en todos los sistemas desarrollados. / [CA] La teràpia fotodinámica (PDT) i la teràpia fototérmica (PTT) són alternatives prometedores, poc invasives i molt localitzades als tractaments tradicionals contra el càncer. Ambdós es basen en l'acció de transductors d'energia lumínica (fotosensibilitzadors, PS o agents fototérmicos, PTA) responsables de la transducció de l'energia lumínica en mediadors químics o energia tèrmica, respectivament, i la consegüent destrucció dels teixits tumorals. En la PDT, l'activació amb llum d'un PS, genera oxígen singlet i altres espècies reactive d'oxigen (ROS) al reaccionar amb l'oxígen molecular, i destrueixen els teixits tumorals i la seua microvasculatura. L'èxit d'esta teràpia es basa en l'elecció d'un PS òptim que absorbisca llum de la longitud d'ona apropiada per a penetrar prou en els teixits i que tinga les propietats fotofísiques adequades. En este treball hem sintetitzat un panell de cinc PSs del tipus BODIPY, tres d'ells completament nous, i hem caracteritzat la seua estructura i activitat fotodinámica i citotóxica. En la teràpia fototérmica, la irradiació de PTAs que actuen com transductors de l'energia lumínica en energia tèrmica, provoca un augment de temperatura localitzat capaç de danyar les estructures cel·lulars, destruint el teixit tumoral i activant respostes immunitàries. En este treball utilitzem com a PTAs nanopartícules d'or, que es caracteritzen per les seues propietats òptiques úniques. En concret utilitzem nanoestreles d'or (AuNSt), la banda de ressonància de plasmón localitzada (LSPR) de les quals es sitúa en la regió de l'infraroig pròxim (NIR) de l'espectre electromagnètic. La morfología i composició de les AuNSts provoca un fort augment del camp electromagnètic al seu voltant quan els seus electrons de conducció s'exciten amb llum NIR Este efecte, a més de provocar un gran augment de temperatura en la seua superfície, facilita l'absorció multifotónica de certs compostos orgànics fotolábils, la qual cosa permet el desenvolupament de nanodispositius capaços de combinar l'acció de l'hipertermia localitzada amb la fotodisociación molecular per a l'alliberament controlat de substàncies. En este context es varen desenvolupar cinc sistemes diferents capaços d'exercir una acció sinèrgica en sistemes cel·lulars entre la PTT i la quimioteràpia. Dos d'ells utilitzen AuNSts per a l'activació de prodrogues de doxorrubicina (DOX) modificades amb enllaços fotolábils de tipus 2-nitrobencílic. El següent sistema utilitza AuNSts recobertes d'una capa mesoporosa de sílice (AuNSt\@mSiO2), carregades amb DOX, i segellades amb una porta de parafina termosensible per a l'alliberament de la DOX per mitjà del calor generat amb la irradiació NIR. El quart sistema utilitza les mateixes AuNSt\@mSiO2 carregades amb DOX, però segellades amb un derivat voluminós de polietilenglicol que conté l'espaciador fotolábil 2-nitrobencílic, per a l'alliberament de la droga per la fotodisrupció molecular d'aquest espaciador per absorció multifotónica. L'últim sistema utilitza nanopartículas de tipus Janus formades per AuNSts funcionalitzades amb un derivat de l'àcid succínic que conté l'espaciador 2-nitrobencílic i nanopartícules mesoporosas de sílice carregades amb DOX i funcionaliezades amb un complex supramole-cular benzimidazol-ß-ciclodextrina sensible al pH. La fotodisrupció de l'enllaç fotolábil, allibera el missatger químic (àcid succínic) que protronarà la porta sensible a pH, alliberant la DOX. Es va caracteritzar l'estructura, composició i activitat de tots els sistemes tant in vitro com en models cel·lulars, obtenint resultats sinèrgics entre la hipertèrmia localitzada i l'alliberament intracel·lular de DOX, fotoinduït per llum NIR, en tots els sistemes desenvolupats. / [EN] Photodynamic therapy (PDT) and photothermal therapy (PTT) are promising, lowinvasive, very localized alternatives to traditional cancer treatments. Both are based on the action of light energy transducers (photosensitizers, PS or photothermal agents, PTAs) responsible for the transduction of light energy in chemical mediators o thermal energy, respectively, and the consequent destruction of tumor tissues. In PDT, light activation of a PS, generates singlet oxygen and other reactive oxygen species (ROS) by reacting with molecular oxygen, and destroying tumor tissues and their microvascu-lature. The success of this therapy is based on the choice of an optimal PS that absorbs light of the appropriate wavelength to penetrate the tissues sufficiently and that has adequate photophysical properties. In this work we have synthesized a panel of five BODIPY-type PSs, three of them completely new, and we have characterized their structure and photodynamic and cytotoxic activity. In photothermal therapy, the irradiation of PTAs which act as transducers of light energy into hermal energy, causes a localized temperature increase capable of damaging cellular structures, destroying tumor tissue and activating immune responses. In this work we use as PTAs gold nanoparticles, which are characterized by their unique optical properties. In particular, we use gold nanostars (AuNSt) whose localized surface plasmon resonance band (LSPR) is located in the near infrared (NIR) region of the electromagnetic spectrum. The morphology and composition of the AuNSts causes a strong increase in the electromagnetic field around them when their conductive electrons are excited by NIR light. This effect, besides causing large temperature increases on its surface, facilitates the multiphotonic absorption of certain photolabile organic compounds, which allows the development of nanodevices capable of combining the action of localized hyperthermia with molecular photodissociation for the controlled release of drugs. In this context, five different systems capable of carrying out a synergic action in cellular systems between PTT and chemotherapy were developed. Two of them use AuNSts for the activation of doxorubicin (DOX) prodrugs modified with photolabile linkages 2-nitrobenzyl-type. The next system uses AuNSts coated with a mesoporous layer of silica (AuNSt@mSiO2), loaded with DOX, and capped with a thermosensitive paraffin gate for the release of DOX by the heat generated by NIR irradiation. The fourth system uses the same DOX-loaded AuNSt@mSiO2, but sealed with a bulky polyethylene glycol derivative containing the photolabile 2-nitrobenzyl spacer, for drug release by the molecular photodisruption of this spacer by multiphoton absorption. The last system uses Janus-type nanoparticles formed by AuNSts functionalized with a succinic acid derivative containing the 2-nitrobenzylic spacer and mesoporous silica nanoparticles loaded with DOX and functionalized with a benzim-idazole-ß-cyclodextrin pH-sensitive supramolecular complex. The photodisruption of the photolabile bond releases the chemical messenger (succinic acid) that will protonate the pH-sensitive gate, releasing the DOX. The structure, composition and activity of all systems were characterized both in vitro and in cellular systems, obtaining syner-gistic results between localized hyperthermia and intracellular release of DOX, photoinduced by NIR light, in all developed systems. / Gorbe Moya, M. (2024). Nanodispositivos inteligentes para liberación controlada de fotosensibilizadores en terapia fotodinámica [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/214342