Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) is one of the best techniques for neuroimaging and has revolutionized the way to understand the brain functions. It measures the changes in the blood oxygen level-dependent (BOLD) signal which is related to the neuronal activity. Complexity of the data, presence of different types of noises and the massive amount of data makes the fMRI data analysis a challenging one. It demands efficient signal processing and statistical analysis methods.  The inference of the analysis is used by the physicians, neurologists and researchers for better understanding of the brain functions.      The purpose of this study is to design a toolbox for fMRI data analysis. It includes methods to detect the brain activity maps, estimation of the hemodynamic response (HDR) and the connectivity of the brain structures. This toolbox provides methods for detection of activated brain regions measured with Bayesian estimator. Results are compared with the conventional methods such as t-test, ordinary least squares (OLS) and weighted least squares (WLS). Brain activation and HDR are estimated with linear adaptive model and nonlinear method based on radial basis function (RBF) neural network. Nonlinear autoregressive with exogenous inputs (NARX) neural network is developed to model the dynamics of the fMRI data.  This toolbox also provides methods to brain connectivity such as functional connectivity and effective connectivity.  These methods are examined on simulated and real fMRI datasets.

Ce travail de thèse porte sur l’application de la pharmacocinétique de population dans le but d’optimiser l’utilisation de certains médicaments chez les enfants immunosupprimés et subissant une greffe. Parmi les différents médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, l’utilisation du busulfan, du tacrolimus et du voriconazole reste problématique, notamment à cause d’une très grande variabilité interindividuelle de leur pharmacocinétique rendant nécessaire l’individualisation des doses par le suivi thérapeutique pharmacologique. De plus, ces médicaments n’ont pas fait l’objet d’études chez les enfants et les doses sont adaptées à partir des adultes. Cette dernière pratique ne prend pas en compte les particularités pharmacologiques qui caractérisent l’enfant tout au long de son développement et rend illusoire l’extrapolation aux enfants des données acquises chez les adultes. Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse ont étudié successivement la pharmacocinétique du busulfan, du voriconazole et du tacrolimus par une approche de population en une étape (modèles non-linéaires à effets mixtes). Ces modèles ont permis d’identifier les principales sources de variabilités interindividuelles sur les paramètres pharmacocinétiques. Les covariables identifiées sont la surface corporelle et le poids. Ces résultats confirment l’importance de tenir en compte l’effet de la croissance en pédiatrie. Ces paramètres ont été inclus de façon allométrique dans les modèles. Cette approche permet de séparer l’effet de la mesure anthropométrique d’autres covariables et permet la comparaison des paramètres pharmacocinétiques en pédiatrie avec ceux des adultes. La prise en compte de ces covariables explicatives devrait permettre d’améliorer la prise en charge a priori des patients. Ces modèles développés ont été évalués pour confirmer leur stabilité, leur performance de simulation et leur capacité à répondre aux objectifs initiaux de la modélisation. Dans le cas du busulfan, le modèle validé a été utilisé pour proposer par simulation une posologie qui améliorerait l’atteinte de l’exposition cible, diminuerait l’échec thérapeutique et les risques de toxicité. Le modèle développé pour le voriconazole, a permis de confirmer la grande variabilité interindividuelle dans sa pharmacocinétique chez les enfants immunosupprimés. Le nombre limité de patients n’a pas permis d’identifier des covariables expliquant cette variabilité. Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population du tacrolimus, un estimateur Bayesien a été mis au point, qui est le premier dans cette population de transplantés hépatiques pédiatriques. Cet estimateur permet de prédire les paramètres pharmacocinétiques et l’exposition individuelle au tacrolimus sur la base d’un nombre limité de prélèvements. En conclusion, les travaux de cette thèse ont permis d’appliquer la pharmacocinétique de population en pédiatrie pour explorer les caractéristiques propres à cette population, de décrire la variabilité pharmacocinétique des médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, en vue de l’individualisation du traitement. Les outils pharmacocinétiques développés s’inscrivent dans une démarche visant à diminuer le taux d'échec thérapeutique et l’incidence des effets indésirables ou toxiques chez les enfants immunosupprimés suite à une transplantation. / This thesis deals with the application of population pharmacokinetics in order to optimize the use of certain medications in immunocompromised children undergoing transplantation. Among the various drugs used in immunocompromised children, the use of busulfan, tacrolimus and voriconazole remains problematic, particularly because of high interindividual variability in their pharmacokinetics necessitating individualized doses based on therapeutic drug monitoring. In addition, these drugs have not been studied in children and the doses are adapted from adults. This practice does not take into account the pharmacological characteristics of pediatrics throughout their development and makes illusory the extrapolation of data acquired in adults to children. The work done in this thesis studied sequentially the pharmacokinetics of busulfan, voriconazole and tacrolimus by a population approach (non-linear mixed effects models). The developed models have identified the main sources of interindividual variability in the pharmacokinetic parameters of these drugs. The identified covariates are body surface area and weight. These results confirm the importance of taking into account the effect of growth in children. These parameters were allometrically included in the models. This approach allows separating the effect of size from other covariates and enables the comparison of pediatric pharmacokinetic parameters with those of adults. The inclusion of these explanatory covariates should improve the management a priori of patients. The developed models were evaluated to confirm their stability, performance, and their ability to answer the original objectives of modeling. In the case of busulfan, the validated model was used to simulate dosing regimens that improve reaching the target exposure, reduce treatment failure and toxicity episodes. The developed population pharmacokinetic model for voriconazole confirmed the large variability in its pharmacokinetics in immunocompromised children. The limited data did not allow identification of covariates explaining this variability. Based on the population pharmacokinetic model of tacrolimus, a Bayesian estimator was developed, which is the first in this population of pediatric liver transplant recipients. This estimator can predict pharmacokinetic parameters and individual exposure to tacrolimus based on a limited number of samples. In conclusion, this thesis allowed applying the population pharmacokinetics approach in pediatrics to explore the characteristics of this population and describe the pharmacokinetic variability of drugs used in immunocompromised children, for the individualization of treatment. Pharmacokinetic tools developed are part of efforts to decrease the rate of treatment failure and the incidence of adverse and toxic events in immunocompromised and transplanted pediatrics.

Ce travail de thèse porte sur l’application de la pharmacocinétique de population dans le but d’optimiser l’utilisation de certains médicaments chez les enfants immunosupprimés et subissant une greffe. Parmi les différents médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, l’utilisation du busulfan, du tacrolimus et du voriconazole reste problématique, notamment à cause d’une très grande variabilité interindividuelle de leur pharmacocinétique rendant nécessaire l’individualisation des doses par le suivi thérapeutique pharmacologique. De plus, ces médicaments n’ont pas fait l’objet d’études chez les enfants et les doses sont adaptées à partir des adultes. Cette dernière pratique ne prend pas en compte les particularités pharmacologiques qui caractérisent l’enfant tout au long de son développement et rend illusoire l’extrapolation aux enfants des données acquises chez les adultes. Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse ont étudié successivement la pharmacocinétique du busulfan, du voriconazole et du tacrolimus par une approche de population en une étape (modèles non-linéaires à effets mixtes). Ces modèles ont permis d’identifier les principales sources de variabilités interindividuelles sur les paramètres pharmacocinétiques. Les covariables identifiées sont la surface corporelle et le poids. Ces résultats confirment l’importance de tenir en compte l’effet de la croissance en pédiatrie. Ces paramètres ont été inclus de façon allométrique dans les modèles. Cette approche permet de séparer l’effet de la mesure anthropométrique d’autres covariables et permet la comparaison des paramètres pharmacocinétiques en pédiatrie avec ceux des adultes. La prise en compte de ces covariables explicatives devrait permettre d’améliorer la prise en charge a priori des patients. Ces modèles développés ont été évalués pour confirmer leur stabilité, leur performance de simulation et leur capacité à répondre aux objectifs initiaux de la modélisation. Dans le cas du busulfan, le modèle validé a été utilisé pour proposer par simulation une posologie qui améliorerait l’atteinte de l’exposition cible, diminuerait l’échec thérapeutique et les risques de toxicité. Le modèle développé pour le voriconazole, a permis de confirmer la grande variabilité interindividuelle dans sa pharmacocinétique chez les enfants immunosupprimés. Le nombre limité de patients n’a pas permis d’identifier des covariables expliquant cette variabilité. Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population du tacrolimus, un estimateur Bayesien a été mis au point, qui est le premier dans cette population de transplantés hépatiques pédiatriques. Cet estimateur permet de prédire les paramètres pharmacocinétiques et l’exposition individuelle au tacrolimus sur la base d’un nombre limité de prélèvements. En conclusion, les travaux de cette thèse ont permis d’appliquer la pharmacocinétique de population en pédiatrie pour explorer les caractéristiques propres à cette population, de décrire la variabilité pharmacocinétique des médicaments utilisés chez les enfants immunosupprimés, en vue de l’individualisation du traitement. Les outils pharmacocinétiques développés s’inscrivent dans une démarche visant à diminuer le taux d'échec thérapeutique et l’incidence des effets indésirables ou toxiques chez les enfants immunosupprimés suite à une transplantation. / This thesis deals with the application of population pharmacokinetics in order to optimize the use of certain medications in immunocompromised children undergoing transplantation. Among the various drugs used in immunocompromised children, the use of busulfan, tacrolimus and voriconazole remains problematic, particularly because of high interindividual variability in their pharmacokinetics necessitating individualized doses based on therapeutic drug monitoring. In addition, these drugs have not been studied in children and the doses are adapted from adults. This practice does not take into account the pharmacological characteristics of pediatrics throughout their development and makes illusory the extrapolation of data acquired in adults to children. The work done in this thesis studied sequentially the pharmacokinetics of busulfan, voriconazole and tacrolimus by a population approach (non-linear mixed effects models). The developed models have identified the main sources of interindividual variability in the pharmacokinetic parameters of these drugs. The identified covariates are body surface area and weight. These results confirm the importance of taking into account the effect of growth in children. These parameters were allometrically included in the models. This approach allows separating the effect of size from other covariates and enables the comparison of pediatric pharmacokinetic parameters with those of adults. The inclusion of these explanatory covariates should improve the management a priori of patients. The developed models were evaluated to confirm their stability, performance, and their ability to answer the original objectives of modeling. In the case of busulfan, the validated model was used to simulate dosing regimens that improve reaching the target exposure, reduce treatment failure and toxicity episodes. The developed population pharmacokinetic model for voriconazole confirmed the large variability in its pharmacokinetics in immunocompromised children. The limited data did not allow identification of covariates explaining this variability. Based on the population pharmacokinetic model of tacrolimus, a Bayesian estimator was developed, which is the first in this population of pediatric liver transplant recipients. This estimator can predict pharmacokinetic parameters and individual exposure to tacrolimus based on a limited number of samples. In conclusion, this thesis allowed applying the population pharmacokinetics approach in pediatrics to explore the characteristics of this population and describe the pharmacokinetic variability of drugs used in immunocompromised children, for the individualization of treatment. Pharmacokinetic tools developed are part of efforts to decrease the rate of treatment failure and the incidence of adverse and toxic events in immunocompromised and transplanted pediatrics.

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:23:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 JosivanRJ_DISSERT.pdf: 3858170 bytes, checksum: cf220eba177815a3f2e7efdc0fc51b69 (MD5) Previous issue date: 2013-08-15 / One of the greatest challenges of demography, nowadays, is to obtain estimates of mortality, in a consistent manner, mainly in small areas. The lack of this information, hinders public health actions and leads to impairment of quality of classification of deaths, generating concern on the part of demographers and epidemiologists in obtaining reliable statistics of mortality in the country. In this context, the objective of this work is to obtain estimates of deaths adjustment factors for correction of adult mortality, by States, meso-regions and age groups in the northeastern region, in 2010. The proposal is based on two lines of observation: a demographic one and a statistical one, considering also two areas of coverage in the States of the Northeast region, the meso-regions, as larger areas and counties, as small areas. The methodological principle is to use the General Equation and Balancing demographic method or General Growth Balance to correct the observed deaths, in larger areas (meso-regions) of the states, since they are less prone to breakage of methodological assumptions. In the sequence, it will be applied the statistical empirical Bayesian estimator method, considering as sum of deaths in the meso-regions, the death value corrected by the demographic method, and as reference of observation of smaller area, the observed deaths in small areas (counties). As results of this combination, a smoothing effect on the degree of coverage of deaths is obtained, due to the association with the empirical Bayesian Estimator, and the possibility of evaluating the degree of coverage of deaths by age groups at counties, meso-regions and states levels, with the advantage of estimete adjustment factors, according to the desired level of aggregation. The results grouped by State, point to a significant improvement of the degree of coverage of deaths, according to the combination of the methods with values above 80%. Alagoas (0.88), Bahia (0.90), Cear? (0.90), Maranh?o (0.84), Para?ba (0.88), Pernambuco (0.93), Piau? (0.85), Rio Grande do Norte (0.89) and Sergipe (0.92). Advances in the control of the registry information in the health system, linked to improvements in socioeconomic conditions and urbanization of the counties, in the last decade, provided a better quality of information registry of deaths in small areas / Um dos grandes desafios atuais da demografia ? obter estimativas de mortalidade, de maneira consistente, principalmente em pequenas ?reas. A car?ncia destas informa??es, dificulta a??es de sa?de p?blica e leva ao comprometimento da qualidade de classifica??o de ?bitos, gerando preocupa??o por parte dos dem?grafos e epidemiologistas na obten??o de estat?sticas confi?veis da mortalidade no Pa?s. Neste contexto, o objetivo deste trabalho ? obter estimativas de fatores de ajuste de ?bitos para corre??o da mortalidade adulta, por estados, mesorregi?es e grupos et?rios na regi?o nordeste, em 2010. A proposta est? pautada sobre duas linhas de observa??o: uma demogr?fica e outra estat?stica, considerando tamb?m duas ?reas de abrang?ncia nos estados da regi?o Nordeste, as mesorregi?es como ?reas maiores e os munic?pios como pequenas ?reas. O principio metodol?gico ? usar o m?todo demogr?fico Equa??o Geral e Balanceamento ou General Growth Balance, para corrigir os ?bitos observados, nas ?reas maiores (mesorregi?es) dos estados, por estas serem regi?es menos prop?cias a quebra dos pressupostos metodol?gicos. Em seguida, ser? aplicado o m?todo estat?stico estimador bayesiano emp?rico, considerando como soma dos ?bitos nas mesorregi?es, o valor de ?bito corrigido pelo m?todo demogr?fico e como refer?ncia de observa??o de ?rea menor os ?bitos observados nas pequenas ?reas (munic?pios). Como resultados desta combina??o, um efeito de suaviza??o do grau de cobertura dos ?bitos ? obtido, fruto da associa??o com o estimador bayesiano emp?rico e a possibilidade de avaliar o grau de cobertura de ?bitos por grupos et?rios em n?vel de munic?pios, mesorregi?es e estado, com a vantagem de estimar fatores de ajuste, conforme o n?vel de agrega??o desejado. Os resultados agrupados por estado, apontam para uma melhora significante do grau de cobertura de ?bitos, segundo a combina??o dos m?todos com valores acima de 80%. Alagoas (0,88), Bahia (0,90), Cear? (0,90), Maranh?o (0,84), Para?ba (0,88), Pernambuco (0,93), Piau? (0,85) , Rio Grande do Norte (0,89) e Sergipe (0,92). Os avan?os no controle do registro das informa??es no sistema de sa?de, associado ?s melhorias nas condi??es socioecon?micas e de urbaniza??o dos munic?pios, na ?ltima d?cada, proporcionaram uma melhor qualidade do registro das informa??es de ?bitos nas pequenas ?reas

Ce travail est consacré aux problèmes d’estimation paramétriques, aux tests d’hypothèses et aux tests d’ajustement pour les processus de Poisson non homogènes.Tout d’abord on a étudié deux modèles ayant chacun deux sauts localisés par un paramètre inconnu. Pour le premier modèle la somme des sauts est positive. Tandis que le second a un changement de régime et constant par morceaux. La somme de ses deux sauts est nulle. Ainsi pour chacun de ces modèles nous avons étudié les propriétés asymptotiques de l’estimateur bayésien (EB) et celui du maximum de vraisemblance(EMV). Nous avons montré la consistance, la convergence en distribution et la convergence des moments. En particulier l’estimateur bayésien est asymptotiquement efficace. Pour le second modèle nous avons aussi considéré le test d’une hypothèse simple contre une alternative unilatérale et nous avons décrit les propriétés asymptotiques (choix du seuil et puissance ) du test de Wald (WT)et du test du rapport de vraisemblance généralisé (GRLT).Les démonstrations sont basées sur la méthode d’Ibragimov et Khasminskii. Cette dernière repose sur la convergence faible du rapport de vraisemblance normalisé dans l’espace de Skorohod sous certains critères de tension des familles demesure correspondantes.Par des simulations numériques, les variances limites nous ont permis de conclure que l’EB est meilleur que celui du EMV. Lorsque la somme des sauts est nulle, nous avons développé une approche numérique pour le EMV.Ensuite on a considéré le problème de construction d’un test d’ajustement pour un modèle avec un paramètre d’échelle. On a montré que dans ce cas, le test de Cramer-von Mises est asymptotiquement ”parameter-free” et est consistent. / This work is devoted to the parametric estimation, hypothesis testing and goodnessof-fit test problems for non homogenous Poisson processes. First we consider two models having two jumps located by an unknown parameter.For the first model the sum of jumps is positive. The second is a model of switching intensity, piecewise constant and the sum of jumps is zero. Thus, for each model, we studied the asymptotic properties of the Bayesian estimator (BE) andthe likelihood estimator (MLE). The consistency, the convergence in distribution and the convergence of moments are shown. In particular we show that the BE is asymptotically efficient. For the second model we also consider the problem of asimple hypothesis testing against a one- sided alternative. The asymptotic properties (choice of the threshold and power) of Wald test (WT) and the generalized likelihood ratio test (GRLT) are described.For the proofs we use the method of Ibragimov and Khasminskii. This method is based on the weak convergence of the normalized likelihood ratio in the Skorohod space under some tightness criterion of the corresponding families of measure.By numerical simulations, the limiting variances of estimators allows us to conclude that the BE outperforms the MLE. In the situation where the sum of jumps is zero, we developed a numerical approach to obtain the MLE.Then we consider the problem of construction of goodness-of-test for a model with scale parameter. We show that the Cram´er-von Mises type test is asymptotically parameter-free. It is also consistent.

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Dans la première partie de cette thèse, nous considérons plusieurs problèmes d'estimation de paramètre de dimension finie pour les séquences de Markov dans l'asymptotique des grands échantillons. Le comportement asymptotique des estimateurs bayésiens et les estimateurs obtenus par la méthode des moments sont décrits. Nous montrons que sous les conditions de régularité ces estimateurs sont consistants et asymptotiquement normaux et que l'estimateur bayésien est asymptotiquement efficace. Les estimateur-processus du maximum de vraisemblance un-pas et deux-pas sont étudiés. Ces estimateurs nous permettent de construire des estimateurs asymptotiquement efficaces sur la base de certainsestimateurs préliminaires, par exemple, les estimateurs obtenus par la méthode des moments ou l'estimateur deBayes et la structure de l'estimateur du maximum de vraisemblance un-pas. Nous proposons notamment des processus autorégressifs non linéaires comme exemple et nous illustrons les propriétés de ces estimateurs à l'aide de simulations numériques. Dans la deuxième partie, nous donnons les applications de processus de Markov en économie de la santé. Nous comparons les modèles de Markov homogènes et non-homogènes pour l'analyse coût-efficacité de l'utilisation depansements transparents contenant un gel de gluconate de chlorhexidine par rapport aux pansements transparents standard. Le pansement antimicrobien protège les accès vasculaire centrale et réduit le risque de bactériémies liées aux cathéters. L'impact de l'approche de modélisation sur la décision d'adopter des pansements antimicrobiens pour les patients gravement malades est discuté. / In the first part of this dissertation we consider several problems of finite-dimensional parameter estimation for Markov sequences in the asymptotics of large samples. The asymptotic behavior of the Bayesian estimators and the estimators of the method of moments are described. It is shown that under regularity conditions these estimators are consistent and asymptotically normal. We show that the Bayesian estimator is asymptotically efficient. The one-step and two-step maximum likelihood estimator-processes are studied. These estimators allow us to construct the asymptotically efficient estimators based on some preliminary estimators, say, the estimators of the method of moments or Bayes estimator and the one-step maximum likelihood estimator structure. We propose particular non-linear autoregressive processes as examples and we illustrate the properties of these estimators with the help of numerical simulations. In the second part we give theapplications of Markov processes in health economics. We compare homogeneous and non-homogeneous Markov models for cost-effectiveness analysis of routine use of transparent dressings containing a chlorhexidine gluconate gel pad versus standard transparent dressings. The antimicrobial dressing protects central vascular accesses reducing the risk of catheter-related bloodstream infections. The impact of the modeling approach on the decision of adopting antimicrobialdressings for critically-ill patients is discussed.