Le travail présenté concerne la préparation d'analogues des alcaloïdes antitumoraux de la famille des benzo[c]phénanthridines, tels la nitidine et la fagaronine, porteurs d'une chaîne diméthylaminoalkylamino en position 6 de ce système tétracyclique. Le travail de synthèse organique, décrit en détail dans le manuscrit, comporte notamment les points suivants :<br /><br /> - La découverte d'une nouvelle méthode de synthèse des alcoxy-1-aminonaphthalènes à partir des 1-tétralones correspondantes. A partir de ces amines, la généralisation d'une voie d'accès aux 7,8,9,10-tétrahydro benzo[c]phénanthridin-6(5H)-ones nous a permis de synthétiser 16 dérivés des benzo[c]phénanthridines mono ou bifonctionnalisées.<br /> - Une étude de la voie d'accès aux benzo[c]phénanthridines selon Robinson a été réalisée pour préparer les analogues tétraoxygénés. A ce sujet, nous avons trouvé des conditions de préparation de 2-aryl-1-aminonaphthalènes, jamais décrites auparavant, à partir de 2-aryl-1-tétralone oximes utilisant la réaction de Semmler-Wolff. Au départ de ces amines nous avons pu préparer les uréthanes correspondants, dont la cyclisation thermique engendre les benzo[c]phénanthridin-6(5H)-ones, facilement transformées en dérivés 6-chlorés. Tandis que la substitution de ces derniers par les amines conduit aux analogues tétraoxygénés, cette synthèse correspond aussi, formellement, à une nouvelle voie d'accès aux alcaloïdes de cette famille.<br /> - Par ailleurs, la condensation entre la 6-méthoxy-1-tétralone, le propiolate de méthyle et l'ammoniac qui conduit à la 8-méthoxy-5,6-dihydrobenzo[h]quinoléin-2(1H)-one a permis de préparer quatre dérivés du noyau benzo[h]quinoléine substitués en position 2 par les mêmes chaînes aminées que ci-dessus.<br /> Les résultats des tests de cytotoxicité effectués pour l'ensemble des dérivés aminés, de même que l'activité antitumorale de certains d'entre eux, sont décrits.

Parmi les agents antitumoraux exprimant une activité sur les topoisomérases, les alcaloïdes de la famille des benzo[c]phénanthridines (BZP) sont bien connus. Dans ce travail, deux voies de synthèse originales ont conduit à l'isolement de huit nouveaux analogues de BZP. Trois appartiennent aux séries benzo[c][1,9]phénanthrolin-6(5H)-one et pyridazino[4,5-c]phénanthrolin-6(5H)-one, deux à la série benzo[c][1,9]-phénanthrolinium et trois à la série benzo[c][1,9]phénanthroline et pyridazino[4,5-c]phénanthridine. <br />Une recherche de relation structure/activité quantitative (RSAQ/2D) a été menée. L'équation de RSAQ/2D a été construite à partir de 88 analogues de BZP possédant une activité antitopoisomérase en utilisant le logiciel MOE. Ces résultats sont exploités dans le cadre de la prédiction de cytotoxicité de nos nouvelles structures et pour orienter nos futurs travaux. Les valeurs prédictives montrent que l'activité biologique de ces composés dépend non seulement du groupement éthoxyle en position 12 mais également de la présence de deux atomes d'azote dans le cycle A.