Tikslas. Ištirti įvairaus oligomerizacijos laipsnio Aβ1-40 ir Aβ1-42 peptidų agregatų poveikį smegenėlių ląstelėms ir išaiškinti toksinio veikimo mechanizmus. Uždaviniai: 1.Įvertinti Aβ1-40 ir Aβ1-42 monomerų, oligomerų ir fibrilių poveikį neuronų-glijos ląstelių kultūros gyvybingumui. 2.Nustatyti ryšį tarp Aβ1-42 oligomerų toksiškumo ir dydžio. 3.Ištirti Aβ1-42 oligomerų poveikį neuronų ir mikroglijos ląstelių plazminės membranos įtampos pokyčiams ir įvertinti, kokią reikšmę Aβ1-42 oligomerų sukeltoje neuronų žūtyje turi išorinio kalcio koncentracija, NMDA receptorių ir endocitozės aktyvumas. 4.Nustatyti Aβ1-42 oligomerų poveikį smegenėlių kultūrai, papildytai J774 makrofagais 5.Nustatyti Aβ1-42 oligomerų poveikį mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo sistemai. Mokslinis naujumas Šiame darbe nustatytas ryšys tarp Aβ1-42 oligomerų dydžio ir toksiškumo neuronams. Pirmą kartą parodyta, kad maži (toksiški) Aβ1-42 oligomerai (1–2 nm), koncentracijose, kurios gali susidaryti smegenyse patologinėmis sąlygomis, yra toksiški ląstelių kultūroje esantiems neuronams, tačiau nekeičia kitų, ląstelių kultūroje esančių, ląstelių gyvybingumo (mikroglijos ir astrocitų). Pirmieji išsiaiškinome, kad maži ir dideli Aβ1-42 oligomerai gali sukelti neuronų žūtį skirtingais mechanizmais: maži tiesiogiai veikdami neuronus, o dideli veikdami per glijos ląsteles. Mūsų tyrimai atskleidė iki šiol neaprašytą reiškinį, kad maži Aβ1-42 oligomerai gali sąlygoti ne tik neuroninių ląstelių žūtį, bet ir jų... [toliau žr. visą tekstą] / Objective and tasks. The aim of this study is to investigate the effects of Aβ1-40 and Aβ1-42 peptide aggregates at various degrees of oligomerization on cultivated neurons of brain cells and their toxic mechanisms. 1.To investigate the effect of various Aβ1–40 and Aβ1-42 aggregates on the viability of neuronal-glial cell cultures. 2.To determine the relationship between the toxicity of Aβ1-42 oli-gomers and their size. 3.To analyze the effect of Aβ1-42 oligomers on membrane potential of neuronal and glial cells. To assess the effect of extracellular Ca2+ concentration, NMDA receptors and activity of endocytosis on neu¬ronal death caused by Aβ1-42 oligomers. 4.To determine the effect of Aβ1-42 oligomers (4–6 nm in size) on neurons in CGC cultures with added macrophages J774 cells. 5.To determine the effect of Aβ1-42oligomers on respiration of isolated brain mitochondria. Scientific novelty This study determined the relationship between size of amyloid and its toxicity to neurons. For the first time it was shown that small Aβ1-42 oligomers of the size 1–3 nm were toxic to neurons in cell cultures at the concentrations which occur in brain under pathological conditions. However, they did not affect the viability of other cells (microglia and astrocytes) present in the cell cultures. For the first time it has been shown that small and large Aβ1-42 oligo-mers can cause neuronal death by different mechanisms: small oligomers by affecting neurons directly, and large oligomers... [to full text]