La maladie d’Alzheimer (MA) est un trouble neurodégénératif qui se manifeste, entre autres, par une détérioration progressive de la mémoire. Le peptide amyloïde (Aβ), composant principal des plaques séniles retrouvées dans le cerveau des patients, a longtemps été considéré comme le principal responsable de ce dysfonctionnement mnésique. Néanmoins, les mécanismes moléculaires à l’origine du déclin de la mémoire restent à ce jour inconnus. Le peptide Aβ est produit par la protéolyse d’une protéine transmembranaire appelée Protéine Précurseur Amyloïde (APP). Il a été proposé qu’en plus de l’effet néfaste de l'accumulation d’Aβ, une perte de fonction d’APP puisse jouer un rôle dans le dysfonctionnement cognitif associé à la MA, en particulier au début de la maladie. La drosophile possède un orthologue d’APP, APP-like (APPL), soumis à deux voies de maturation similaires à celles d’APP. Le laboratoire a mis en évidence l’implication d’APPL chez la mouche adulte dans la mémoire olfactive associative (Goguel et al., 2011). Au cours de ma thèse, nous avons poursuivi deux objectifs : 1) identifier le ou les métabolites d’APPL impliqués dans la mise en place de la mémoire, et 2) analyser l’incidence de la surexpression de la voie amyloïdogénique chez le jeune adulte. Nous avons mis à jour deux types d’interaction fonctionnelle entre APPL et ses métabolites : une interaction positive entre les formes sécrétées et membranaires, qui pourrait sous-tendre la mise en place de la mémoire dans des conditions physiologiques, et une interaction négative entre APPL et dAβ, qui pourrait au contraire participer à l’aggravation des déficits mnésiques observés au cours de l’évolution de la MA. / Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive deterioration of memory. The amyloid peptide (Aβ), the principal component of senile plaques found in patients’ brains, has been considered as the main cause of memory dysfunction. However, the exact molecular mechanisms that underlie memory decline remain unknown. Aβ is produced by the proteolysis of a transmembrane protein named Amyloid Precursor Protein (APP). It has been suggested that in addition to the accumulation of Aβ, APP loss of function may play a crucial role in the cognitive dysfunction associated with AD, especially at the onset of the disease. Drosophila contains a single APP ortholog APP-like (APPL), that undergoes processing pathways similar to that of APP. We have previously highlighted in young flies the involvement of APPL in associative olfactory memory (Goguel et al., 2011). During my thesis, we sought firstly to identify which form of APPL, among its numerous metabolites, is critical for memory, and secondly, to analyze the effect of promoting the amyloidogenic pathway in the young adult brain. Our results suggest several types of functional interactions between APPL and its metabolites: a positive interaction between the full length membrane and the secreted form - which would underlie implementation of memory under physiological conditions - and a negative interaction between APPL and dAβ - which would rather participate to the progression of the memory decline observed during AD.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus répandue à travers le monde et reste actuellement incurable. Le peptide beta amyloïde (Abeta), composant principal des plaques séniles retrouvées dans le cerveau des patients, joue un rôle majeur dans le développement de la MA, d'où l'importance de contrôler sa production et/ou son élimination. Dans cette optique, nous travaillons sur des molécules nommées métalloprotéases matricielles (MMPs). Bien qu'ayant été impliquées à la fois dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques dans système nerveux, leur rôle dans la MA reste encore relativement inexplorée. Nous avons utilisé comme modèle d'étude des souris qui développent les symptômes de la MA (déclin cognitif, mort des neurones). Nous montrons que deux MMPs, MMP-2 et MT1-MMP, augmentent leurs niveaux d'expression avec le vieillissement de l'animal et donc avec l'aggravation de la pathologie. Ceci a lieu dans l'hippocampe, une région du cerveau qui est particulièrement sensible car elle est impliquée dans l'apprentissage et la mémoire. Par la suite nous avons utilisé des cellules HEKswe qui produisent beaucoup d'Abeta et miment d'une certaine manière ce qui se passe dans le cerveau de la souris, afin de mieux appréhender la signification des augmentations de ces MMPs. Nous montrons que la surexpression de MT1-MMP dans ces cellules favorise la formation d'Abeta, alors que MMP-2 l'empêche. Ces résultats montrent pour la première fois une dualité fonctionnelle au sein de la famille des MMPs, et plus important, révèlent une nouvelle molécule amyloïdogénique (MT1-MMP) qui pourrait devenir à terme une cible thérapeutique. / We investigate the role of matrix metalloproteinases in the metabolism of beta amyloid peptide (Abeta) and its amyloid precursor protein (APP) in Alzheimer's disease (AD). Our results in the 5xFAD mouse model of AD indicate a cell-type and age-dependent upregulation of MMP-2 -and MT1-MMP active forms. This is concomitant with the increase of toxic forms of Abeta, but also of cytotoxic C99, a membrane fragment of APP generated by beta-secretase and that gives rise to Abeta after gamma-secretase cleavage. We show in HEK cells overproducing Abeta that while MT1-MMP interacts with APP and boosts C99 and Abeta production, MMP-2 does not interact with APP and degrades Abeta. These results uncover a MMP-specific regulatory crosstalk with amyloid and also MT1-MMP as a new pro-amyloidogenic proteinase. We want now to gain further insight into the mechanisms that support MT1-MMP effects, namely the possible modulation by MT1-MMP of beta- and gamma-secretase activities and/or APP trafficking.