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Síntese de 3,4-diidropirimidin-2(1H)-tionas N-1 aril substituídas com potencial de atividade antitumoralGonçalves, Itamar Luís January 2016 (has links)
Introdução: A partir da descoberta da reação de Biginelli, diidropirimidinonas/tionas funcionalizadas têm se destacado como protótipos no desenvolvimento de fármacos, considerando diferentes alvos. O primeiro representante deste grupo de moléculas, com ação inibitória sobre a divisão celular, foi o monastrol, o qual é caracterizado como um inibidor alostérico da cinesina mitótica 5 (Eg5). Este mecanismo de ação representa um alvo promissor para a terapia antineoplásica, considerando que a Eg5 é uma proteína motora envolvida no movimento dos microtúbulos durante a divisão celular. Recentes investigações mostraram que a inserção de um anel aromático no N-1 do núcleo diidrotiopirimidínico seria capaz de otimizar a interação do ligante com a Eg5. Objetivos: Nesse sentido, a presente pesquisa teve por objetivo obter diidropirimidin-2-tionas N-1 aril substituídas, e avaliar seu potencial antiproliferativo em células de glioma. Métodos: Foi sintetizada uma quimioteca de 26 diidropirimidin-2-tionas N-aril substituídas, através da reação de Biginelli promovida por cloreto de trimetilsilano, utilizando uma série de ariltioureias previamente obtidas. A partir da análise do docking destes compostos com a Eg5, foram selecionados 4 deles para avaliação da atividade citotóxica em linhagem celular de glioma, utilizando o ensaio MTS. Resultados: Os derivados do monastrol substituídos em N-1 com 4NO2-Ar (LaSOM 301) e 4OMe-Ar (LaSOM 309) foram mais ativos que o monastrol na linhagem celular investigada. Enquanto o monastrol apresentou valor de IC50 superior à 100 μM, os compostos LaSOM 301 e LaSOM 309 apresentaram valores de IC50 de respectivamente 54,69 ± 4,92 μM e 57,74 ± 2,78 μM. Adicionalmente, o composto LaSOM 308, embora isento da hidroxila em meta, presente no monastrol, e N-1 substituído com 4OMe-Ar apresentou valor de IC50 inferior ao monastrol (78,26 ± 4,18 μM). Conclusões: As condições reacionais utilizadas, permitiram a funcionalização do N-1 de diidropirimidin- 2-tionas com diferentes substituintes. A inserção de um anel aromático substituído no N-1, do núcleo diidrotiopirimidínico consistiu em uma modificação estrutural capaz de gerar compostos com atividade antineoplásica, superior ao monastrol. / Introduction: Since the Biginelli reaction discovery, functionalized dihydropyrimidinones/ thiones have been emerged as prototypes for drug design in different targets. Monastrol was the first representative molecule of this group with inhibitory effect on cell division, which produces kinesin-5 (Eg5) inhibition. This action of mechanism is a promising target for anticancer therapy, whereas the motor protein Eg5 is involved in microtubule movement during the cell division. Recent results showed that the aromatic ring at N-1 position of dihydrothiopyrimidinic core would be able to optimize the interaction of the ligand with the Eg5. Objectives: In this context, this study aimed to obtain dihydropyrimidin-2-thiones N-1 aryl substituted, and to evaluate their antiproliferative activity on glioma cells. Methods: A chemical library of 26 dihydropyrimidin-2-thiones N-1 aryl substituted were synthetized employing the Biginelli reaction promoted by trimethylchlorosilane. Considering the results of docking analysis of these compounds with Eg5, four of them were selected for cytotoxic activity assessment on glioma cells, employing MTS assay. Results: The monastrol derivatives N-1 substituted with 4NO2-Ph (LaSOM 301) and 4OMe-Ph (LaSOM 309) showed higher activity than monastrol, in cell line studied. While monastrol showed IC50 value higher than 100 μM, LaSOM 301 and LaSOM 309 compounds showed IC50 values of 54.69 ± 4.92 μM and 57.74 ± 2.78 μM, respectively. Nevertheless, the LaSOM 309 compound, without hydroxyl group present in monastrol, and with N-1 4OMe-Ph substituted also showed IC50 value lower than monastrol (78.26 ± 4.18 μM). Conclusions: Reactional conditions employed in these research, allowed the N-1 functionalization of dihydropyrimidin-2-thiones, with several substituents. The insertion of a substituted aromatic ring at N-1 position, of dihydrothiopyrimidinic core, was a structural change able to generate compounds with antineoplasic activity, higher than monastrol.
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Síntese de 3,4-diidropirimidin-2(1H)-tionas N-1 aril substituídas com potencial de atividade antitumoralGonçalves, Itamar Luís January 2016 (has links)
Introdução: A partir da descoberta da reação de Biginelli, diidropirimidinonas/tionas funcionalizadas têm se destacado como protótipos no desenvolvimento de fármacos, considerando diferentes alvos. O primeiro representante deste grupo de moléculas, com ação inibitória sobre a divisão celular, foi o monastrol, o qual é caracterizado como um inibidor alostérico da cinesina mitótica 5 (Eg5). Este mecanismo de ação representa um alvo promissor para a terapia antineoplásica, considerando que a Eg5 é uma proteína motora envolvida no movimento dos microtúbulos durante a divisão celular. Recentes investigações mostraram que a inserção de um anel aromático no N-1 do núcleo diidrotiopirimidínico seria capaz de otimizar a interação do ligante com a Eg5. Objetivos: Nesse sentido, a presente pesquisa teve por objetivo obter diidropirimidin-2-tionas N-1 aril substituídas, e avaliar seu potencial antiproliferativo em células de glioma. Métodos: Foi sintetizada uma quimioteca de 26 diidropirimidin-2-tionas N-aril substituídas, através da reação de Biginelli promovida por cloreto de trimetilsilano, utilizando uma série de ariltioureias previamente obtidas. A partir da análise do docking destes compostos com a Eg5, foram selecionados 4 deles para avaliação da atividade citotóxica em linhagem celular de glioma, utilizando o ensaio MTS. Resultados: Os derivados do monastrol substituídos em N-1 com 4NO2-Ar (LaSOM 301) e 4OMe-Ar (LaSOM 309) foram mais ativos que o monastrol na linhagem celular investigada. Enquanto o monastrol apresentou valor de IC50 superior à 100 μM, os compostos LaSOM 301 e LaSOM 309 apresentaram valores de IC50 de respectivamente 54,69 ± 4,92 μM e 57,74 ± 2,78 μM. Adicionalmente, o composto LaSOM 308, embora isento da hidroxila em meta, presente no monastrol, e N-1 substituído com 4OMe-Ar apresentou valor de IC50 inferior ao monastrol (78,26 ± 4,18 μM). Conclusões: As condições reacionais utilizadas, permitiram a funcionalização do N-1 de diidropirimidin- 2-tionas com diferentes substituintes. A inserção de um anel aromático substituído no N-1, do núcleo diidrotiopirimidínico consistiu em uma modificação estrutural capaz de gerar compostos com atividade antineoplásica, superior ao monastrol. / Introduction: Since the Biginelli reaction discovery, functionalized dihydropyrimidinones/ thiones have been emerged as prototypes for drug design in different targets. Monastrol was the first representative molecule of this group with inhibitory effect on cell division, which produces kinesin-5 (Eg5) inhibition. This action of mechanism is a promising target for anticancer therapy, whereas the motor protein Eg5 is involved in microtubule movement during the cell division. Recent results showed that the aromatic ring at N-1 position of dihydrothiopyrimidinic core would be able to optimize the interaction of the ligand with the Eg5. Objectives: In this context, this study aimed to obtain dihydropyrimidin-2-thiones N-1 aryl substituted, and to evaluate their antiproliferative activity on glioma cells. Methods: A chemical library of 26 dihydropyrimidin-2-thiones N-1 aryl substituted were synthetized employing the Biginelli reaction promoted by trimethylchlorosilane. Considering the results of docking analysis of these compounds with Eg5, four of them were selected for cytotoxic activity assessment on glioma cells, employing MTS assay. Results: The monastrol derivatives N-1 substituted with 4NO2-Ph (LaSOM 301) and 4OMe-Ph (LaSOM 309) showed higher activity than monastrol, in cell line studied. While monastrol showed IC50 value higher than 100 μM, LaSOM 301 and LaSOM 309 compounds showed IC50 values of 54.69 ± 4.92 μM and 57.74 ± 2.78 μM, respectively. Nevertheless, the LaSOM 309 compound, without hydroxyl group present in monastrol, and with N-1 4OMe-Ph substituted also showed IC50 value lower than monastrol (78.26 ± 4.18 μM). Conclusions: Reactional conditions employed in these research, allowed the N-1 functionalization of dihydropyrimidin-2-thiones, with several substituents. The insertion of a substituted aromatic ring at N-1 position, of dihydrothiopyrimidinic core, was a structural change able to generate compounds with antineoplasic activity, higher than monastrol.
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Síntese de 3,4-diidropirimidin-2(1H)-tionas N-1 aril substituídas com potencial de atividade antitumoralGonçalves, Itamar Luís January 2016 (has links)
Introdução: A partir da descoberta da reação de Biginelli, diidropirimidinonas/tionas funcionalizadas têm se destacado como protótipos no desenvolvimento de fármacos, considerando diferentes alvos. O primeiro representante deste grupo de moléculas, com ação inibitória sobre a divisão celular, foi o monastrol, o qual é caracterizado como um inibidor alostérico da cinesina mitótica 5 (Eg5). Este mecanismo de ação representa um alvo promissor para a terapia antineoplásica, considerando que a Eg5 é uma proteína motora envolvida no movimento dos microtúbulos durante a divisão celular. Recentes investigações mostraram que a inserção de um anel aromático no N-1 do núcleo diidrotiopirimidínico seria capaz de otimizar a interação do ligante com a Eg5. Objetivos: Nesse sentido, a presente pesquisa teve por objetivo obter diidropirimidin-2-tionas N-1 aril substituídas, e avaliar seu potencial antiproliferativo em células de glioma. Métodos: Foi sintetizada uma quimioteca de 26 diidropirimidin-2-tionas N-aril substituídas, através da reação de Biginelli promovida por cloreto de trimetilsilano, utilizando uma série de ariltioureias previamente obtidas. A partir da análise do docking destes compostos com a Eg5, foram selecionados 4 deles para avaliação da atividade citotóxica em linhagem celular de glioma, utilizando o ensaio MTS. Resultados: Os derivados do monastrol substituídos em N-1 com 4NO2-Ar (LaSOM 301) e 4OMe-Ar (LaSOM 309) foram mais ativos que o monastrol na linhagem celular investigada. Enquanto o monastrol apresentou valor de IC50 superior à 100 μM, os compostos LaSOM 301 e LaSOM 309 apresentaram valores de IC50 de respectivamente 54,69 ± 4,92 μM e 57,74 ± 2,78 μM. Adicionalmente, o composto LaSOM 308, embora isento da hidroxila em meta, presente no monastrol, e N-1 substituído com 4OMe-Ar apresentou valor de IC50 inferior ao monastrol (78,26 ± 4,18 μM). Conclusões: As condições reacionais utilizadas, permitiram a funcionalização do N-1 de diidropirimidin- 2-tionas com diferentes substituintes. A inserção de um anel aromático substituído no N-1, do núcleo diidrotiopirimidínico consistiu em uma modificação estrutural capaz de gerar compostos com atividade antineoplásica, superior ao monastrol. / Introduction: Since the Biginelli reaction discovery, functionalized dihydropyrimidinones/ thiones have been emerged as prototypes for drug design in different targets. Monastrol was the first representative molecule of this group with inhibitory effect on cell division, which produces kinesin-5 (Eg5) inhibition. This action of mechanism is a promising target for anticancer therapy, whereas the motor protein Eg5 is involved in microtubule movement during the cell division. Recent results showed that the aromatic ring at N-1 position of dihydrothiopyrimidinic core would be able to optimize the interaction of the ligand with the Eg5. Objectives: In this context, this study aimed to obtain dihydropyrimidin-2-thiones N-1 aryl substituted, and to evaluate their antiproliferative activity on glioma cells. Methods: A chemical library of 26 dihydropyrimidin-2-thiones N-1 aryl substituted were synthetized employing the Biginelli reaction promoted by trimethylchlorosilane. Considering the results of docking analysis of these compounds with Eg5, four of them were selected for cytotoxic activity assessment on glioma cells, employing MTS assay. Results: The monastrol derivatives N-1 substituted with 4NO2-Ph (LaSOM 301) and 4OMe-Ph (LaSOM 309) showed higher activity than monastrol, in cell line studied. While monastrol showed IC50 value higher than 100 μM, LaSOM 301 and LaSOM 309 compounds showed IC50 values of 54.69 ± 4.92 μM and 57.74 ± 2.78 μM, respectively. Nevertheless, the LaSOM 309 compound, without hydroxyl group present in monastrol, and with N-1 4OMe-Ph substituted also showed IC50 value lower than monastrol (78.26 ± 4.18 μM). Conclusions: Reactional conditions employed in these research, allowed the N-1 functionalization of dihydropyrimidin-2-thiones, with several substituents. The insertion of a substituted aromatic ring at N-1 position, of dihydrothiopyrimidinic core, was a structural change able to generate compounds with antineoplasic activity, higher than monastrol.
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Catalisadores heterogêneos aplicados à reação de Biginelli / Heterogeneous catalysts applied to the Biginelli reactionNascimento, Letícia Gomes do 07 March 2017 (has links)
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Previous issue date: 2017-03-07 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The Biginelli reaction involves the cyclocondensation of three reagents in the presence of an
acid catalyst to obtain dihydropyrimidinones (DHPMs).This compound and its analogues are
widely known to possess various pharmacological properties, such as antibacterial, antiinflammatory,
antifungal, antiviral, anticancer and antihypertensive. This reaction is usually
carried out via homogeneous catalysis, which presents, however, some difficulties, such as
regeneration of the catalyst and difficult separation of the final product, thus becoming an
obstacle for industrial use. In the present work, it was proposed the use of two classes of
heterogeneous catalysts, which are: metal oxides and acid carbons in order to achieve
attractive characteristics in the Biginelli reaction, as a reduction of reaction time and increase
in yield. The acidic carbons were prepared by carbonization by impregnation of agroindustrial
residues with sulfuric acid at a temperature of 200 °C in the mass ratio of 1:10
(precursor: H2SO4) for 6 h. The pure HY-340 and Nb2O5 were both tested and chemically
treated with a solution of 30% sulfuric acid. The catalysts were characterized by X-ray
diffraction (XRD), infrared spectroscopy (FTIR), thermogravimetric (TG), differential
thermal analysis (DTA), textural adsorption/desorption analysis of N2 at -196 °C and
desorption of ammonia at programmed temperature (DTP-NH3), scanning electron
microscopy (SEM) and X-ray Dispersive Energy Spectrometry (EDS). The contents of C, N,
O and S present on the surface of the coals were quantified by Elementary Analysis
(CHNS-O). Exploratory catalytic tests were carried out to define the best experimental
conditions of solvent, temperature, molar ratio and amount of catalyst. The results obtained
allowed to establish the best experimental conditions for the realization of the Biginelli
reaction. Thus, the following parameters were adopted to evaluate the performance of the
different catalysts. These are: 5% catalyst content (by mass), molar ratio of 1 Benzaldehyde:
1,5 Methyl acetoacetate: 1,5 Urea, without solvent and temperature of 130 °C. The best
catalyst was Nb2O5 treated with sulfuric acid, whereby a yield of 94% of
dihydropyrimidinones (DHPMs). / A reação de Biginelli envolve a ciclocondensação de três reagentes na presença de um
catalisador ácido para a obtenção de Dihidropirimidinonas (DHPMs). Este composto e seus
derivados são amplamente conhecidos por possuir diversas propriedades farmacológicas e
terapêuticas. Esta reação é geralmente realizada via catálise homogênea, que apresentam, no
entanto, algumas dificuldades, como regeneração do catalisador e difícil separação do produto
final, tornando-se dessa forma um obstáculo para utilização industrial. O presente trabalho
teve como objetivo geral avaliar diferentes catalisadores ácidos heterogêneos na produção de
dihidropirimidinonas, como óxidos de nióbio sulfonados e carvões sulfonados produzidos a
partir de resíduos agroindustriais (casca de arroz e bagaço de tomate). Os carvões ácidos
foram preparados por carbonização, por meio da impregnação de resíduos agroindustriais com
ácido sulfúrico a uma temperatura de 200 °C na proporção mássica de 1:10 (precursor:
H2SO4), por 6 h. Testou-se, também, o ácido nióbico (HY-340) e Nb2O5 ambos puros e
tratados quimicamente com uma solução de 30% de ácido sulfúrico. Os catalisadores foram
caracterizados por Difração de Raios X (DRX), Espectroscopia no Infravermelho (IV),
Termogravimetria (TG), Análise Térmica Diferencial (DTA), Análise Textural por
Adsorção/Dessorção de N2 a -196 °C, Dessorção de Amônia a Temperatura Programada
(DTP-NH3), Microscopia Eletrônica de Varredura (MEV) e Espectrometria de Energia
Dispersiva de Raios X (EDS). Os teores de C, N, O e S presentes na superfície dos carvões
foram quantificados por Análise Elementar (CHNS-O). Foram realizados testes catalíticos
exploratórios para definir melhores condições experimentais de solvente, temperatura, razão
molar e quantidade de catalisador. Os resultados obtidos permitiram estabelecer as melhores
condições experimentais para a realização da reação de Biginelli. Desse modo, adotaram-se os
seguintes parâmetros para avaliar o desempenho dos diferentes catalisadores. São estes: teor
de 5% de catalisador (em massa), razão molar de 1 Benzaldeído: 1,5 Acetoacetato de metila:
1,5 Ureia, sem solvente e temperatura de 130 °C. O melhor catalisador foi o Nb2O5 tratado
com ácido sulfúrico, em que obteve-se um rendimento de 94% de dihidropirimidinonas
(DHPMs).
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