京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(農学) / 甲第21467号 / 農博第2310号 / 新制||農||1064(附属図書館) / 学位論文||H31||N5162(農学部図書室) / 京都大学大学院農学研究科地域環境科学専攻 / (主査)教授 平井 伸博, 准教授 赤松 美紀, 教授 森 直樹 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Agricultural Science / Kyoto University / DFAM

Le diabète de type 2 résulte d’un déséquilibre entre les capacités de sécrétion de l’insuline par les cellules bêta-pancréatiques et son action au niveau de ses tissus cibles. Dans le prédiabète, l’hypersécrétion d’insuline compense l’insulino-résistance et cet état est généralement associé à l’obésité et à l’accumulation de tissu adipeux.L’objectif de ma thèse a été d’étudier la biocommunication entre le tissu adipeux viscéral et la cellule bêta-pancréatique lors du prédiabète et du diabète de type 2, en me focalisant sur deux médiateurs originaux, les isoprostanes et les miARNs. Nous avons observé une diminution de la sécrétion d’isoprostanes par le tissu adipeux péripancréatique au cours de l’obésité chez le rat Zucker fa/fa. Spécifiquement observé dans ce tissu adipeux ectopique, ce résultat s’explique par une induction des principales enzymes antioxydantes et une réduction de l’expression de la sPLA2 IIA chez les animaux obèses. Remarquablement, une des isoprostanes, la 15-F2t-Isoprostane ainsi que son épimère aux concentrations de 10 nM et 10 μM inhibent la sécrétion d’insuline gluco-stimulée dans les îlots pancréatiques isolés de rat Wistar. Cet effet pourrait s’expliquer par la liaison de cette isoprostane avec le récepteur au thromboxane A2, dont l’expression génétique et protéique a été mise en évidence pour la première fois dans les îlots de Langerhans et les cellules bêta. La réduction de l’inhibition de la sécrétion d’insuline chez le rat Zucker fa/fa, par une biocommunication paracrine, pourrait favoriser les mécanismes de compensation bêta-cellulaire. Par ailleurs, la production de miARNs, contenus dans des vésicules extracellulaires, par le tissu adipeux omental a été analysée chez l’homme par small RNAseq. Chez des patients obèses, la production de miARNs est modifiée lors de l’insulino-résistance et du diabète de type 2 avec des conséquences possibles sur la fonctionnalité des cellules bêta. Des miARNs différentiellement exprimés lors du diabète de type 2 pourraient ainsi participer à son apparition et représenter de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques. Pour conclure, ces travaux de thèse ont permis de mettre en évidence de nouveaux mécanismes de biocommunication entre le tissu adipeux et les cellules bêta-pancréatiques. / Type 2 diabetes occurs as a result of an unability of pancreatic beta-cells to meet the insulin demand in its target tissues. During prediabetes insulin hypersecretion compensate for insulin resistance and this state is usually associated with obesity and excess body fat.The aim of my thesis was to study the biocommunication between visceral adipose tissue and pancreatic beta-cells during prediabetes and type 2 diabetes, with a focus on two original mediators, isoprostanes and miRNAs. We observed a decrease in isoprostane secretion by peripancreatic adipose tissue during obesity in Zucker fa/fa rats. In this ectopic adipose tissue, this observation may be related to an induction of some antioxidant enzymes and a reduction of the expression of sPLA2 IIA in obese animals. Remarkably, 15-F2t-Isoprostane as well as its epimer used at concentrations of 10 nM and 10 μM inhibited glucose-stimulated insulin secretion in isolated pancreatic islets. This effect could be explained by the binding of isoprostanes to the thromboxane A2 receptor, whose gene and protein expression has been demonstrated for the first time in islets and beta-cells. In Zucker fa/fa rats, less inhibition of insulin secretion through a paracrine biocommunication, could favor beta-cell compensatory mechanisms. Furthermore, the production of miRNAs, contained in extracellular vesicles released by omental adipose tissue, was analyzed in humans by small RNAseq. In obese patients, miRNAs production is altered during insulin resistance and type 2 diabetes with possible consequences for beta-cell function. Differentially expressed miRNAs in type 2 diabetes may participate in its development and represent novel biomarkers and therapeutic targets. In conclusion, this thesis highlighted new biocommunication mechanisms between adipose tissue and beta-pancreatic cells.