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Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais / A radioterapia é uma das principais abordagens terapêuticas utilizadas no tratamento do câncer e é indicada, principalmente, em casos onde as lesões são inoperáveis. No entanto, uma de suas limitações advém dos próprios efeitos biológicos da radiação, além de outros fatores tais como a radiorresistência inerente a alguns tipos tumorais, tais como os cerebrais. Então, a aplicação concomitante de agentes antineoplásicos com radioterapia vem sendo praticada na clínica de modo a maximizar o efeito benéfico do último e ao mesmo tempo minimizar os efeitos colaterais da exposição à radiação ionizante. Dentro deste contexto geral é importante a pesquisa de novos compostos que possam ser selecionados como protótipos para o desenvolvimento de agentes que possuam os menores efeitos adversos possíveis. As tiossemicarbazonas são uma classe de compostos sintéticos que apresenta um amplo perfil farmacológico e já demonstraram atividade antitumoral. Também já foi relatado que a complexação destes compostos com cátions metálicos pode ser capaz de torná-los mais eficazes. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o potencial radiossensibilizador de uma tiossemicarbazona derivada de N(4)-metil-toluil-2-acetilpiridina e seu complexo com cobre sobre linhagens celulares de glioblastoma multiforme, o qual de todos os tumores cerebrais é o que apresenta a maior agressividade e o maior índice de morbidade. Foi avaliada a sensibilidade de linhagens celulares de glioblastoma com diferentes status de p53 RT2 e U87 (p53 selvagem) e T98 (p53 mutante) à radiação gama de uma fonte de 60Co. Os resultados de citotoxicidade indicaram que as linhagens em questão apresentam uma radiossensibilidade similar, p53-independente. Os efeitos citotóxicos da tiossemicarbazona Lac e seu complexo CuLac foram avaliados e os resultados indicaram que ambas possuem excelente efeito citotóxico na ordem de 10-8 M em todas as linhagens avaliadas, portanto menores que drogas como a hidroxiuréia, cisplatina e etoposídeo (IC50 entre 10-4 e 10-6 M em média). O tratamento com as tiossemicarbazonas seguido de 6 Gy de radiação gama se mostrou mais eficiente que o tratamento com radiação isolada em todas as linhagens. A complexação com cobre não alterou de modo significativo o efeito antitumoral da tiossemicarbazona livre sobre as linhagens testadas. Análises de fotomicrografias ópticas indicaram que todos os tratamentos ocasionaram alterações morfológicas, tais como arredondamento celular, redução do volume citoplasmático e surgimento de vesículas na membrana citoplasmática. O conjunto de dados indicam que a tiossemicarbazona Lac e seu complexo de cobre possuem potente efeito antitumoral e também induzem radiossensibilização nas linhagens testadas. / Radiation therapy is one of the main therapeutical approaches used for the treatment of cancer and is indicated, mostly, in cases which the lesions are inoperable. However, one of its limitations comes from its own biological effects, besides other factors such as the radioresistance inherent to some types of tumors like the cerebral ones. Therefore, the concurrent aplication of antineoplasic agentes with the radiation therapy has been used in the clinical pratice with the objective of maximize the benefical effects of the latter and at the same time minimize the side effects of the exposure to ionizing radiation. In this general context is important the research for new compounds that can be selected as prototypes for the development of agents that possess the least adverse effects as possible. The thiosemicarbazones are a class of synthetic compounds that present a broad pharmacological profile and have demonstrated antitumoral activity. Also has been reported that the coordination of these compounds to metallic cations may be capable of make them more effective. The objective of the present work was to evaluate the radiosensitizing potential of a thisemicarbazone derived from N(4)-methyl-tolyl-2-acetylpyridine and its copper complex against glioblastoma multiforme cell lines, which of all brain tumors types, are the most agressive and have the highest morbidity. The sensitivity of glioblastoma cell lines with different p53 status RT2 and U87 (p53 wild type) and T98 (p53 mutant) to gamma radiation from a 60Co source was assessed. Citotoxicity results indicated that the cell lines in study presented a similar radiosensitivity, p53-independent. The citotoxic effects of the thiosemicarbazone Lac and its complex CuLac were assayed and the results indicated that both possess na excelent effect at the order of 10-8 M in all cell lines evaluated, therefore smaller than drugs such as hydroxyurea, cisplatin and etoposide (IC50 between 10-4 and 10-6 M). The treatment with the thiosemicarbazones followed by a 6 Gy gamma radiation dose showed to be more effective than the radiation alone in all cell lines. Coordination to Cooper had not changed significantly the antitumoral effect of the free thiosemicarbazone agains the cell lines tested. Morphological analysis of optical photomicrographies indicated that all treatment caused alterations, such as cell rounding, diminishing of the cytoplasmic volume and rising of vesicles at the cytoplasmic membrane. Together these data indicate that the thiosemicarbazone Lac and its metallic complex possess potent antitimoral effect amd also induce radiosensitivity in the tested cell lines.

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