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Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) est un facteur de transcription hétérodimérique ubiquitaire responsable de l’activation de nombreux gènes essentiels à l’adaptation des cellules suite à une diminution de la disponibilité en oxygène. En raison de l’induction du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), une puissante molécule pro-angiogénique, HIF-1 joue un rôle particulièrement important au niveau des cellules vasculaires et dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Dernièrement, plusieurs études ont clairement démontré que la sphingosine-1-phosphate (S1P) est également un facteur pro-angiogénique majeur. Relâché dans le sérum principalement par les plaquettes activées, ce phospholipide bioactif vital lie et stimule des récepteurs spécifiques des cellules endothéliales (ECs) et musculaires lisses vasculaires (VSMCs), engendrant ainsi une variété de réponses cellulaires cruciales et essentielles dans la régulation du système vasculaire dont la prolifération, la migration et la survie. D’autres études ont clairement démontré que des stimuli non-hypoxiques peuvent aussi mener à l’activation de HIF-1 en conditions normales d’oxygénation. Puisque HIF-1 et S1P jouent un rôle central au niveau de l’angiogenèse et de la biologie des cellules vasculaires et qu’ils sont tout deux impliqués dans la pathogénèse de maladies comme l’athérosclérose et le cancer, cette thèse visait à déterminer le rôle potentiel de la S1P dans l’induction et l’activation de HIF-1 au niveau vasculaire et à identifier les mécanismes moléculaires conduisant à cette activation. Brièvement, nous montrons que le traitement des ECs et des VSMCs avec la S1P induit fortement l’expression de la protéine HIF-1αla sous-unité active de HIF-1. Le complexe nucléaire ainsi formé est actif transcriptionnellement et se lie spécifiquement à la séquence promotrice de ses gènes cibles. Nous démontrons également que la stabilisation protéique, indépendante de pVHL (protéine von Hippel-Lindau), est le mécanisme principal à l’origine de cette induction et ce, suite à l’activation spécifique du récepteur S1P2. Finalement, l’expression de gènes dépendants de HIF-1, apportée par la S1P, est fortement diminuée suite à l’utilisation d’ARN interférants ciblant la protéine HIF-1α. Nous croyons que les résultats de ces travaux, qui identifient S1P comme étant un nouvel et puissant activateur de HIF-1, auront un impact certain sur différents aspects de la biologie vasculaire. / Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) is a ubiquitous heterodimeric transcription factor responsible for the activation of many genes essential for adaptation to low oxygen conditions. Among these genes, HIF-1 strongly induces vascular endothelial growth factor (VEGF), a potent angiogenic molecule. Therefore, HIF-1 plays a crucial role in vascular cell biology and the formation of new blood vessels. Recent studies have clearly shown that sphingosine-1-phosphate (S1P) is also a key player in the angiogenic process. Released into circulation mainly upon platelet activation, this bioactive phospholipid binds to and activates specific receptors located on vascular endothelial (ECs) and smooth muscle cells (VSMCs). This leads to the stimulation of a wide range of essential vascular cell responses like proliferation, migration and survival, which are crucial in the regulation of the vascular system. Other studies have shown that non-hypoxic stimuli can also activate HIF-1 in oxygenated conditions. Since S1P and HIF-1 are both important regulators of vascular cell biology and especially angiogenesis and that they are also both implicated in the pathogenesis of different diseases like atherosclerosis and cancer, the goal of the present thesis was to determine whether S1P can modulate the vascular induction and activation of HIF-1 and to identify the molecular mechanisms underlying this activation. Briefly, we show that treatment of ECs and VSMCs leads to a strong induction of HIF-1α protein levels through the specific activation of the S1P type-2 receptor in a time and dose-dependant manner. We also demonstrate that the S1P-dependant HIF-1 nuclear complex formation, achieved through pVHL-independent (protein von Hippel-Lindau) stabilization of HIF-1α, is transcriptionally active and specifically binds to hypoxia-responsive elements. Moreover, S1P activates the expression of genes known to be closely regulated by HIF-1 and this induction could be blocked by the use of RNA interference oligonucleotides targeting HIF-1α protein. Thus, this work identifies S1P as a novel and potent non-hypoxic activator of HIF-1. We believe that understanding the role played by HIF-1 in S1P gene regulation will have a strong impact on different aspects of vascular biology.

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En agriculture biologique, peu de produits sont autorisés pour améliorer la croissance des plantes. Cette étude qualifie les éléments solubles d’extraits de compost (EC) sur la croissance du soya. En présence ou non d’aération, six composts ont macéré dans l’eau pendant 14 jours et caractérisé. Quatre EC ont été sélectionnés, fortifiés et vaporisés sur le feuillage du soya cultivé dans du sable et traité avec de l’eau ou une solution nutritive. Les éléments solubles des EC évoluent en fonction du temps, dont les nitrates qui diminuent en fonction de l’aération. La teneur en éléments minéraux des EC est optimale après 2 jours et sans aération. L’EC «Fumier de vers» a démontré une augmentation du développement, des biomasses, et du prélèvement en éléments minéraux du soya traité avec une solution nutritive. L’effet bénéfique de cet EC semble lié à des substances de croissance solubles, autres que les éléments minéraux solubles. / In organic agriculture, there are few certified products that can be used to favor plant growth. This study was conducted to determine the soluble compounds from water extract of compost (WEC) that could benefit soybean growth. In the presence or the absence of aeration, six composts were macerated into water up to 14 days. Following the characterization of WEC, four were selected, enriched and applied on foliage of soybean grown in sand and watered with a nutrient solution or water. Over time, most soluble mineral salts went into solution, but N could be lost trough denitrification. To enhance mineral contents and minimize N loss, WEC should be produced within two days. When treated with the nutrient solution, the water extract of vermicompost enhanced soybean development, biomasses, and plant mineral contents. This WEC appears to favor plant growth through the provision of soluble growth substances, other than soluble mineral elements.

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Les granules de stress (GS) sont des sites de régulation de la traduction qui permettent aux cellules cancéreuses de survivre au stress. Elles apparaissent sous différentes conditions de stress et disparaissent une fois remises de celles-ci. Elles se forment selon deux voies, l’une dépendante de la phosphorylation du facteur eIF2α et l’autre indépendante. Les mécanismes d’assemblage des GS par cette dernière voie restent méconnus. Afin de définir ces mécanismes, l’objectif principal de ma maîtrise était de caractériser les étapes critiques de la formation de GS. En utilisant des approches pharmacologiques et d’interférence à l’ARN, nous démontrons que l’inactivation de plusieurs facteurs d’initiation de la traduction provoque la formation de GS indépendamment de la phosphorylation d’eIF2α. Par contre, l’inactivation du facteur eIF4E, ainsi que ceux permettant l’association du 60S à l’ARNm, n’induit pas de GS. De nouvelles stratégies anti-cancer inhibant la traduction et bloquant la formation de GS serait alors possible.