Le travail de cette thèse s’inscrit dans le cadre du projet ANR SUSoSTRESS qui a pour objectif la compréhension des mécanismes moléculaireset génétiques sous-jacents à la variabilité individuelle de réponses de stress et a collecté des données longitudinales à plusieurs niveaux biologiquessur une population d’étude porcine (race Large White). La thèse est organisé en deux partie. La première partie s’articule autour de l’analyse de données cliniques et transcriptomiques collectées à plusieurs pas de temps avant et après application de deux types de stress : injection d’ACTH et de LPS. Dans cettepartie, on cherche à développer d’un modèle fonctionnel permettant de décrire et d’intégrer au mieux l’ensemble des sources de variation génétique du fonctionnement de l’axe corticotrope et plus généralement des réponses de stress dans notre population d’étude. Plus précisément, il s’agit d’élaborer un modèle (au sens biologique du terme) décrivant les différentes réponses biologiques de stress et l’influence des variations génétiques (simples et en interaction), dans le but de prédire les leviers les plus efficaces en fonction de l’objectif de sélection. Ce travail a mis en évidence une liste de 65 gènes différentiellement exprimé au cours des réponses au stress, dont un ensemble de 8 gènes liés au au cortisol (l’hormone principale du stress) par NR3C1, le récepteur aux glucocorticoides. Ces gènes sont des biomarqueurs potentiels pouvant être fournis aux éleveurs en tant que leviers de sélection permettant un meilleur équilibre entre amélioration des caractères de production et des caractères de robustesse. La deuxième partie de ce travail s’articule autour du développement d’un outil d’analyse statistiques adapté à l’intégration de données ’omiques longitudinalesavec une variable cible d’intérêt.Nous proposons la «multiway-SIR », qui étend la méthode dual-STATIS, une méthode d’analyse de données cubiques non supervisée, au cadre de la SIR, une méthode de régression semi-paramétrique pouvant être utilisée à des fins exploratoires. Cette méthode est appliquée sur les données cliniques de l’expérience d’ACTHet permet d’y explorer l’influence de la variabilité de la réponse du cortisol à une injection d’ACTH.

Cette thèse s'inscrit dans le cadre de la modélisation de phénomènes<br />biologiques pour leur expérimentation à travers un système de réalité<br />virtuelle.<br />Son objet est la définition d'un cadre générique de modélisation et<br />d'implémentation adapté à l'étude des systèmes physiologiques.<br /><br />En premier lieu, le modèle générique proposé s'appuie sur le principe<br />de la réification des interactions en objets actifs autonomes.<br />Ensuite, il permet l'organisation des modèles biologiques en un agencement de systèmes autonomes.<br />Il rassemble alors deux conceptions de l'autonomie : <br />l'une est destinée à concevoir les systèmes de réalité virtuelle et<br />l'autre a pour objet la modélisation en biologie. <br /><br />Le modèle générique est dérivé en un certain nombre d'outils de modélisation pour la biologique.<br />La bibliothèque composée du modèle générique et des outils de modélisation permet alors de réaliser différentes applications.<br />La principale application a pour objet la mise en oeuvre d'un modèle du phénomène d'urticaire allergique.<br />Enfin, un modèle de système autopoïétique minimal est proposé pour<br />illustrer les possibilités de la méthode.

La Spondyloarthrite (SpA) est un rhumatisme inflammatoire chronique fréquent, avec une prévalence de 0,43 % en France. Elle consiste en une atteinte prédominante du squelette axial, mais aussi des articulations périphériques, et peut conduire à une immobilité du rachis et des articulations sacro-iliaques. Des atteintes extra-articulaires sont fréquentes, telles qu'une uvéite, un psoriasis ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Les traitements actuels ne sont que symptomatiques, ciblant principalement les manifestations inflammatoires. L'étiologie de la SpA est multifactorielle avec une composante génétique dominée par l'association forte et bien connue avec l'allèle HLA-B27. Cependant, ce facteur génétique n'est clairement pas suffisant pour induire le développement de la maladie. L'objectif de ce projet de thèse était donc d'identifier d'autres facteurs génétiques à l'origine du développement de la SpA.Mon travail a porté sur l'analyse de deux jeux de données complémentaires, dans une perspective de biologie des systèmes. Dans une première partie, j'ai conduit une analyse de liaison dans 210 familles atteintes de la maladie représentant 1310 personnes génotypées avec des puces Affymetrix 250k. Une nouvelle région significativement liée à la SpA a été détectée en 13q13, avec un intervalle de 1,3 Mb défini par des haplotypes recombinants chez les patients.Ensuite, une analyse transcriptomique des cellules dendritiques dérivées des monocytes de 23 patients HLA-B27+, 23 témoins sains HLA-B27+ et 21 témoins sains HLA-B27-, et stimulées ou non par du LPS, a tenté de distinguer les gènes dont l'expression est modifiée par la maladie de ceux influencés par l'allèle HLA-B27 seul. L'annotation fonctionnelle et une analyse par réseau de gènes ont mis en évidence l'inhibition chez les patients des étapes précoces de la biosynthèse du cholestérol. / Spondyloarthritis is a frequent chronic inflammatory rheumatism, with a prevalence of 0.43 % in France. This disease presents axial skeleton injuries, but also on peripheral joints, and can results in a total spinal and sacro-iliac motility loss. Extra-articular features including uveitis, psoriasis and inflammatory bowel disease are frequent. Current SpA treatments are only symptomatic, relieving inflammatory symptoms. SpA etiology is largely multifactorial with a genetic component dominated by the long-known strong association with the HLA-B27 allele. This allele, however, is not sufficient for the disease to occur. This thesis project objective was then to identify other genetic factors in the origin of SpA.My work was mainly divided in two complementary data analyses, in a way to get a systems biology approach. The first one consisted in proceed linking analyses on data from Affymetrix genotyping chips gathered from DNA of 1310 people grouped in 210 families. This study allowed notably to detect a new significantly linked region to SpA : 13q13, with an interval of 1.3 Mb. This part of genome is currently being sequenced to allow a better causal SNP identification.Secondly, an Affymetrix HumanGene 1.0 st transcriptomic chips analysis was performed on MD-DCs extracted from 68 people, stimulated or not by LPS during 6 or 24 hours. This cohort was grouped between 23 patients HLA-B27+, 23 healthy controls HLA-B27+ and 21 healthy controls HLA-B27-. I could notice that HLA-B27 allele is farly enough to considerably affect cell transcriptomic profiles, which encourages to include HLA-B27+ healthy controls. Otherwise, a gene network analysis allowed me to highlight on an inhibition of early steps of cholesterol biosyntthesis.

Les travaux présentés concernent le développement d'outils et de méthodes pour la modélisation expérimentale des systèmes dynamiques interconnectés par des représentations modulaires. Contrairement aux approches boîtes-noires, les approches modulaires ne visent pas seulement à décrire le comportement dynamique d'un système dans sa globalité mais aussi à représenter sa structure interne, c.-à-d. ses composants et leurs interactions. Le problème de la modélisation expérimentale des systèmes dynamiques interconnectés est multiple. Il concerne aussi bien la formalisation mathématique des représentations modulaires, leur identifiabilité pratique et l'estimation des paramètres et de leur incertitude.<br /><br />Le projet de recherche présenté s'inscrit dans le cadre de l'Ingénierie en Biologie Systémique. Il est dans la continuité des travaux précédents et se focalise sur la modélisation expérimentale de systèmes dynamiques interconnectés en cancérologie. Ce projet concerne d'une part la modélisation de la thérapie photodynamique et d'autre part l'identification de réseaux métaboliques. La thérapie photodynamique peut être vue, à plusieurs niveaux, comme un ensemble de systèmes dynamiques interconnectés. Après une présentation des fondements de cette thérapie, trois problèmes de modélisation expérimentale appliqués à la thérapie photodynamique sont posés. Cette modélisation a pour but ultime de répondre à deux questions. La première concerne la maîtrise et la reproductibilité des réponses thérapeutiques et la seconde traite de la caractérisation de l'efficacité de nouveaux agents photosensibilisants. Les problèmes d'automatique associés à ces deux questions traitent d'identifiabilité, d'estimation de paramètres et de stratégie de commande. Les méthodes et outils de planification d'expériences sont proposés en perspective pour aborder tous ces problèmes sous un même angle.

La réduction de l’expression de deux gènes codant pour la L-galactono-lactone-1,4-déshydrogénase (GalLDH) et de la GDP-D-mannose-3’,5’-épimérase (GME), enzymes de la voie de biosynthèse de l’ascorbate, a permis de mieux comprendre le rôle physiologique de ces enzymes chez la tomate. D’une part, l’étude de la GalLDH a mis en évidence la régulation complexe du métabolisme de l’ascorbate et la fonction essentielle de cette protéine au sein de la chaîne de transport des électrons au niveau mitochondrial. D’autre part, ce travail a révélé le rôle central de la GME à la fois pour la biosynthèse de l’ascorbate et la biosynthèse des polysaccharides pariétaux, notamment les mannanes et le rhamnogalacturonane II. Chez les plantes sous-exprimant la GME, nous avons pu noter l’incidence de perturbations de la structure pariétale sur les propriétés mécaniques des tiges et des fruits ainsi que sur la fécondation. Ces modifications ont notamment engendré une fragilité accrue des tiges et une stérilité partielle. La GME est donc déterminante pour la qualité nutritionnelle et organoleptique du fruit de tomate. Enfin, dans le cadre d’une approche de biologie intégrative, nos résultats associés aux données issues de plantes sous-exprimant des gènes codant pour des enzymes de la voie de recyclage de l’ascorbate chez la tomate ouvrent des perspectives originales pour l’approfondissement des connaissances sur la régulation et sur l’intégration du métabolisme de l’ascorbate dans le fonctionnement de la cellule. / Down-regulation of two genes encoding the L-galactono-1,4-lactone dehydrogenase (GalLDH) and the GDP-D-mannose-3',5'-epimerase (GME), enzymes of ascorbate biosynthesis pathway, led to a better understanding of the physiological role of these enzymes in tomato plants. On one hand, the study of GalLDH highlighted the complex regulation of ascorbate metabolism and the essential function of this protein in mitochondrial electron transport chain. Moreover, this work revealed the central role of the GME for both the ascorbate biosynthesis and the biosynthesis of cell wall polysaccharides, including mannans and rhamnogalacturonan II. In the GME-silenced plants, we found that modifications of the cell wall structure change the mechanical properties of stems and fruit as well as the fertilization. These changes led to an increase of stem fragility and to an increase of sterility. Therefore, GME plays a crucial role regarding the nutritional and organoleptic quality of tomato fruit. Finally, within the context of a systems biology approach, our results associated to datas obtained with plants silenced for recycling pathway related genes lead to the prospect to unravel the knowledges on the regulation and the integration of ascorbate metabolism in cell functions.

Lactococcus lactis est une bactérie lactique couramment utilisée dans l’industrie laitière. Elle assure en tant que ferment des fonctions technologiques multiples qui impactent la flaveur et la texture finale des produits. Cependant, la diversité fonctionnelle constatée au sein des levains de cette espèce impose de mettre en place un processus de sélections des souches. Ces travaux ont pour objectif d’identifier les déterminants de la spécificité organoleptique dite « crème » de la souche industrielle L. lactis ssp. lactis. Dans un premier temps, un diagnostic macro-cinétique de l’activité de ce ferment a été réalisé en lait pour évaluer l’impact sur la physiologie cellulaire (l’acidification, le stress oxydatif, et la thermisation différentielle du lait). Définir la singularité de notre souche d’intérêt nécessite d’évaluer la diversité fonctionnelle de levains laitiers de L. lactis ssp. lactis. Cette démarche s’est appuyée sur une approche de biologie intégrative du génotype au phénotype. Pour réduire le temps d’expérimentation, une sélection des variables discriminantes à été conduite. L’un de ses composés clef de cette typicité a fait l’objet d’une étude approfondie afin de tester les différents paramètres pouvant influencer sa synthèse. La dernière partie, plus applicative, s’est articulée sur la modélisation de la signature en fonction de quatre facteurs industriels (matière grasse, sèche, oxygénation et température) par utilisation de la méthodologie des surfaces de réponse. / The lactic acid bacterium Lactococcus lactis is widely used in dairy industry. Used as a starter, L. lactis subsp. lactis is in charge of many functional characteristics which determine the final texture and flavour of fermented products. However, the phenotypic diversity observed within the species requires strain selection development. This PhD aims at identifying the determinants of the creamy sensory specificity of the industrial strain L. lactis subsp. lactis. Firstly, a diagnosis of macro-kinetic activity of ND5F was carried out to assess the impact on cellular physiology of three environmental parameters (acidification, oxidative stress, and milk heat treatments). In order to assess the uniqueness of our strain of interest, a system biology approach from genotype to phenotype was implemented to study the functional diversity of L. lactis subsp. lactis starters. A group of nine strains representative of the genetic diversity of this subpopulation was made up. 82 variables selected as important dairy features; including physiological descriptors, production of metabolites and volatile organic compounds (VOCs); were monitored. This study demonstrated the phenotypic uniqueness of each of these genetically closely related strains, allowing strain discrimination in dairy products. To reduce the time-consuming experimentation, we developed a method of variable selection. Twenty VOCs were therefore identified as major phenotypic determinants of this diversity. They define four robust stain clusters depending on their metabolic orientations: lipolysis, proteolysis, glycolysis and unexpressed. Inclusion of genotypic diversity in addition to phenotypic characters led to adjust the functional classification by integrating strain unexpressed genotypic potentialities. Comparative proteomics analysis in milk identified protein markers of this specificity. After selecting a subset of forty-six proteins the three levels (genotype, phenotype and proteomics) involved in this diversity expression were integrated to provide a predictive classification of starter diversity.The Integration of our strain to this model enabled the identification of fourteen phenotypic determinants and seven proteins to explain ND5F specificity. The pentane-2,3-dione, a key aromatic compounds of this typicity was subjected to a comprehensive analysis to point out the different factors that may influence its synthesis. On a more applied aspect, the last part was focused on the signature modelling based on four industrial factors (milk fat and total solid level, oxygen and temperature) using the response surface methodology. It enabled to enhance the “creamy” organoleptic characteristics of the fermented products.

Le travail de cette thèse s’inscrit dans le cadre du projet ANR SUSoSTRESS qui a pour objectif la compréhension des mécanismes moléculaireset génétiques sous-jacents à la variabilité individuelle de réponses de stress et a collecté des données longitudinales à plusieurs niveaux biologiquessur une population d’étude porcine (race Large White). La thèse est organisé en deux partie. La première partie s’articule autour de l’analyse de données cliniques et transcriptomiques collectées à plusieurs pas de temps avant et après application de deux types de stress : injection d’ACTH et de LPS. Dans cettepartie, on cherche à développer d’un modèle fonctionnel permettant de décrire et d’intégrer au mieux l’ensemble des sources de variation génétique du fonctionnement de l’axe corticotrope et plus généralement des réponses de stress dans notre population d’étude. Plus précisément, il s’agit d’élaborer un modèle (au sens biologique du terme) décrivant les différentes réponses biologiques de stress et l’influence des variations génétiques (simples et en interaction), dans le but de prédire les leviers les plus efficaces en fonction de l’objectif de sélection. Ce travail a mis en évidence une liste de 65 gènes différentiellement exprimé au cours des réponses au stress, dont un ensemble de 8 gènes liés au au cortisol (l’hormone principale du stress) par NR3C1, le récepteur aux glucocorticoides. Ces gènes sont des biomarqueurs potentiels pouvant être fournis aux éleveurs en tant que leviers de sélection permettant un meilleur équilibre entre amélioration des caractères de production et des caractères de robustesse. La deuxième partie de ce travail s’articule autour du développement d’un outil d’analyse statistiques adapté à l’intégration de données ’omiques longitudinalesavec une variable cible d’intérêt.Nous proposons la «multiway-SIR », qui étend la méthode dual-STATIS, une méthode d’analyse de données cubiques non supervisée, au cadre de la SIR, une méthode de régression semi-paramétrique pouvant être utilisée à des fins exploratoires. Cette méthode est appliquée sur les données cliniques de l’expérience d’ACTHet permet d’y explorer l’influence de la variabilité de la réponse du cortisol à une injection d’ACTH. / This PhD thesis is part of the SUSoSTRESS project. This ANR funded project aims at improving the knowledge about molecular and genetic mechanisms underlying inter-individual variability in stress responses. Longitudinal data were collected at several biological levels on a porcine population (Large White). This work is structured in 2 parts. The first part is built around clinical and transcriptomic longitudinal data analyses collected before and after 2 types of stress factors : ACTH and LPS injection. The aim of this contribution is to develop a functional model describing all sources of genetic variation in the HPA axis activity and in stress responses in our study population.More precisely, it aims at defining a model describing the different biological stress responses and the influence of genetic variations in order to identify the most efficient selection levers according to selection goals. This work allowed for the identification of 65 differentially expressed genes during stress responses. Among them, 8 genes were highly linked to cortisol (the main stress hormone) through NR3C1 (glucocorticoid receptor (GR)). These genes are potential biomarkers and can be communicated to breeders as selection levers for a better trade-off between production and robustness traits in farmanimals. The second part is built around the development of a statistical tool suited for the data integration of repeated omicmeasurements with a real target variable.We introduce the "multiway-SIR" approach which extends the dual-STATIS (an approach to study 3-way datasets) method to the SIR framework (a semi-parametric regression model that can be used in an exploratory way). This method is illustrated on clinical data from the ACTH experiment. It allows for the exploration of the link between clinical variable response over time and inter-individual variability in the cortisol response to an ACTH injection.

Les mutations sont à l'origine des nombreux "variants" présents dans les populations naturelles. Les variants adaptatifs sont propagés par sélection naturelle. Cependant, une mutation bénéfique sur un trait peut affecter négativement d’autres traits (coût sélectif): un compromis émerge alors entre les avantages et les coûts qu’elle induit. Cette thèse vise à comprendre comment des modifications de l’environnement peuvent affecter les compromis évolutifs de différents types de mutations adaptatives (substitutions, duplications hétérogènes, amplifications). Chez les moustiques, l’utilisation d’insecticides organophosphorés (OPs) et carbamates (CXs) a sélectionné trois réponses adaptatives majeures : une amplification de gènes au locus Ester (codant pour des enzymes détoxicantes), une substitution au locus ace-1 (codant pour la cible des insecticides), et des duplications associant une copie sensible et une copie résistante du locus ace-1. Un premier axe de ma thèse a été de mieux comprendre le rôle de ces duplications hétérogènes (qui associent deux copies divergentes d’un même gène) dans l’adaptation. En caractérisant leurs compromis évolutifs nous avons montré qu'elles confèrent un phénotype proche de celui d’hétérozygotes standards. Toutefois, l’étude de leur distribution mondiale et des analyses en laboratoire ont révélé que ces duplications, avantageuses à l’état hétérozygote, sont majoritairement sublétales à l’état homozygote. Le second axe de cette thèse a été l’étude de l’influence des variations de pression de sélection sur la dynamique des allèles adaptatifs. Une étude d’évolution expérimentale a montré que des pressions de sélection intermédiaires pouvaient générer des situations de superdominance au locus ace-1, favorables à la sélection de duplications hétérogènes. Par ailleurs, l’analyse d’échantillons montpelliérains récoltés sur une trentaine d’années nous a permis de relier quantitativement les variations de la pression de sélection et les variations de la valeur sélective des différents allèles du locus Ester. Enfin, l’étude de trois zones géographiques (Mayotte, Martinique, et Montpellier) a permis de montrer que les différentes adaptations ne répondaient pas de la même façon à une modification environnementale majeure liée au retrait de la pression de sélection (interdiction des OPs et CXs en 2007) : alors que les allèles de résistance du locus ace-1 tendent à disparaitre, ceux du locus Ester se maintiennent en fréquence non négligeable dans les populations naturelles. / Mutations are the origin of the many "variants" present in natural populations. Adaptive variants are propagated by natural selection. However a mutation beneficial for a trait can negatively affect other traits (selective cost): a trade-off thus emerges between the benefits and the costs it induces. This PhD aimed at understanding how environmental changes could affect the evolutionary trade-offs of various types of adaptive mutations (substitutions, heterogeneous duplications, amplifications). In mosquitoes, organophosphate (OPs) and carbamates (CXs) insecticides usage has selected three major adaptive responses: gene amplifications at the Ester locus (encoding detoxifying enzymes), a substitution at the ace-1 locus (encoding the target of the insecticides), and gene duplications pairing susceptible and resistance ace-1 copies. The first axis of my PhD aimed at understanding the role of these heterogeneous duplications (combining two different copies of the same gene) in adaptation. Characterizing their evolutionary trade-offs, we showed that they confer a phenotype similar to standard heterozygotes. However, the study of their worldwide distribution and laboratory analyzes showed that these duplications, advantageous at the heterozygous state, are mostly sublethal when homozygous. The second axis of this PhD was the study of the impact of selection pressure variations on the dynamics of adaptive alleles. An experimental evolution study showed that intermediate selective pressures could generate overdominance situations at the ace-1 locus, promoting the selection of heterogeneous duplications. Furthermore, analyzing Montpellier samples collected over a 27 years period allowed us establishing the quantitative relationship between selective pressure variations and fitness variations for the different Ester resistance alleles. Finally, by studying three different geographical areas (Mayotte and Martinique islands and Montpellier) we showed that the various adaptations were not responding similarly to a major environmental change resulting from the selection pressure withdrawal (OPs and CXs were banned in 2007): while the ace-1 locus resistance alleles tended to disappear, those of the Ester locus remained at a significant frequency in natural populations.

La compréhension des mécanismes physiologiques mis en jeu en réponse à l’hypoxie aigüe et chronique ainsi que leur retentissement global sur l’énergétique cardiaque nécessite l’application d’approches globales. L’approche intégrative développée par notre équipe, l’Analyse Modulaire du Contrôle (MoCA) permet une description quantitative de l’ensemble des interactions au sein d’un système biologique complexe décomposé en différents modules liés par des intermédiaires communs, ce qui en fait un outil puissant pour l’étude des interactions au sein de l’énergétique cardiaque, normale ou pathologique. Dans cette thèse, MoCA a été appliquée sur des coeurs isolés de souris contrôles et de souris soumises à une hypoxie chronique de 21 jours, perfusés en conditions d’oxygénation normale ou avec un milieu dont la concentration en oxygène dans le milieu a été réduite. Après exposition à l’hypoxie chronique, les coeurs sont caractérisés par une réponse (élasticité) plus importante des processus d’apport en énergie face à une variation des intermédiaires énergétiques (PCr, ATP, Pi), et ceci malgré une diminution de la masse mitochondriale. De plus, contrairement aux coeurs sains, aucune modi?cation de l’activité contractile et de la concentration d’intermédiaires énergétiques n’a été mesurée sur les coeurs hypoxiques après diminution de la concentration en oxygène dans le milieu de perfusion. Ces résultats suggèrent une adaptation fonctionnelle de l’ensemble de la bioénergétique cardiaque après exposition à l’hypoxie chronique, l’augmentation de l’élasticité des processus d’apport en énergie permettant de compenser en partie les altérations énergétiques induites par un dé?cit en oxygène. / An important issue in the comprehension of the link between molecular events developed in pathologies such as chronic hypoxia adaptation, is the development of new experimental strategies aimed at the study of the integrated organ physiology. Our Modular Control Analysis (MoCA), gives quantitative information on the internal control and regulation of integrated heart energetics on the basis of a supply-demand system and is therefore of particular interest to better understand the overall effect as well as the relative importance of the various modi?cations developed during pathologies. In this thesis, MoCA was applied on isolated hearts of control and chronic hypoxic mice perfused with high or low oxygen in the medium. Despite a severe mitochondrial alteration after chronic hypoxia exposure, a surprizing higher response of energy supply (elasticity) to energetic intermediates changes (PCr, ATP, Pi) was detected in chronic hypoxic hearts. Moreover, chronic hypoxic hearts energetics was unchanged by oxygen reduction while a strong concomitant decrease in heart contractile activity and in PCr concentration, was measured in control hearts. As suggested by these results, this increase in energy-supply elasticity could be considered as an adaptive mechanism developed after chronic hypoxia counteracting hypoxia-induced altered cardiac energetics.

Ce projet de thèse, dans le cadre d’une collaboration entre le LIMOS et le LPC, s’inscrit dans une démarche de recherche permettant la mise en synergie des domaines de la biologie, de la physique et de l’informatique par la proposition d’une démarche de simulation permettant la réalisation d’expériences in silico. Pour cela, nous nous proposons de développer une plateforme logicielle dédiée à la modélisation multiéchelle des systèmes biologiques qui pourra par la suite être interfacée avec les outils de simulation de physique des particules. Nous proposons également un modèle individu-centré de cellule biologique paramétrable à l’aide de données obtenues d’expériences in vitro. Nous présentons l’élaboration de cette plateforme et une démarche de validation de ses fonctionnalités à travers l’implémentation de modèles d’automates cellulaires de la littérature. Nous présentons ensuite la construction du modèle de cellule biologique en prenant le temps d’expliquer comment est pris en compte le système biologique, comment nous le modélisons puis comment nous paramétrons le modèle. Nous modélisons les processus internes de la cellule, dont les caractéristiques sont liées à l’information génétique qu’elle porte. Ce modèle de cellule permet de reproduire le comportement d’une cellule isolée, et à partir de là, d’un ensemble de cellules via l'automate. Le modèle est ensuite utilisé pour retrouver les courbes de croissance d'une population de bactéries Escherichia coli. Des valeurs de données de fluxomique ont été exploitées et ont permis la reproduction in silico des expériences in vitro dont elles étaient issues. / This PhD thesis project is part of a research program in the fields of biology, physics and computer science aiming to propose a simulation approach for performing experiments in silico. For this, we propose to develop a software platform dedicated to multi-scale modeling of biological systems that can be combined with particle physics simulation tools. We also propose a general individual-based model of biological cell in which data obtained from in vitro experiments can be used. We present the development of this platform and the validation process of its functionalities through the implementation of cellular automata from the literature. We then present the design of the biological cell model by giving the hypothesis we made, how we model and how we parameterize the model. Starting from a simple biological system, bacteria, observed in liquid culture, our model uses a multi-scale middle-out approach. We focus on the cell and we model internal processes, assuming that all their properties come from genetic information carried out by the cell’s genome. This model allows to consider the cell behavior, and then to obtain the behavior of a cell population. Data from fluxomic experiments have been used in this model to parameterize the biochemical processes. The results we obtain allow us to consider the model as validated as simulation results match the experimental data.